2023年8月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，国内邦耀生物利用具有自主知识产权的TyUCell®平台开发的“靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液”BRL-301产品的IND申请在2023年7月27日获CDE临床默示许可，成为国内最快的基因编辑的UCAR-T产品管线之一。
由于目前上市的9款CAR-T产品（FDA批准6款，NMPA批准3款）均为自体CAR-T疗法，导致CAR-T在靶点和适应症上逐渐拥挤碰撞，自体CAR-T不得不在细节和工艺上做优化和比拼。因此改变药物可及性的通用型CAR-T（以下称“UCAR-T”）逐渐成为群雄逐鹿的焦点。
群雄并起，UCAR-T优势与挑战何在？
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与众多自体CAR-T不同的是。UCAR-T无需漫长的制备等待时间，可避免相关治疗风险。同时UCAR-T来源自健康供者，T细胞活性强，可有效避免肿瘤污染。此外，UCAR-T的工业化生产过程可有效降低成本和治疗费用，降低患者医疗负担，增加可及性。
但和CAR-T疗法的发展历程相同，安全性问题同样也影响着同种异体CAR-T疗法的发展。例如2020年7月，Cellectis的同种异体CAR-T候选产品UCARTCS1A进行的针对复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床试验MELANI-01就因一例患者死于治疗相关的心脏骤停被FDA喊停。这个消息一经发出就成为了热门话题，也为整个行业敲响了警钟。
同种异体CAR-T目前面临的主要问题有：一方面，输入患者体内的异体移植T细胞上的T细胞受体能够识别患者体内的同型抗原并对其进行攻击，从而引发移植物抗宿主病（GVHD）；另一方面，患者自身的免疫细胞会识别异体移植CAR-T细胞表面的组织相容性白细胞抗原（HLA），从而攻击输入体内的CAR-T细胞，导致免疫排斥反应。
不同公司制备通用型CAR-T的技术路径不同，但最终目的相同。下面，我们选取全球部分靶向CD19的UCAR-T案例，来说明一下通用型CAR-T是如何实现的。
1.避免免疫排斥：
使用脐带血（UCB）衍生的CAR-T细胞移植可降低GVHD的发生率和严重程度。脐带血中的胚胎干细胞和多功能干细胞的分化程度都比较低，减少自身免疫的出现情况。
除此之外，现阶段UCAR-T创新药企业多使用基于CRISPR/cas9技术的基因编辑平台，现已经探索出了多种不同的应对方法，较为常见的方式敲除HLA基因和TRAC基因等。
当CAR-T细胞来自于HLA不匹配的健康供体时，极大概率会引起严重的血液学毒性，敲除HLA基因或选择HLA匹配的供体能够有效规避此类副作用。而TRAC基因的敲除则意味着TCR同时被清除，由于CAR-T细胞导入了能够识别肿瘤抗原CD19的抗体识别区，敲除以上相关基因后，CAR-T细胞就只识携带CD19分子的B细胞（包括肿瘤细胞），而对其他正常细胞不攻击。就像是制定好了明确指向的作战计划，只攻击同一类目标。
敲除这两个基因外，往往还会伴随着其他位点的敲除或改造，CRISPR-Cas9技术还可以通过敲除编码信号分子的基因如PD1和CTLA4或编码T细胞抑制性受体的基因，增强免疫细胞的活性和持久性。宾大曾在慢病毒递送CD19 CAR的基础上，使用CRISPR–Cas9同时靶向T细胞上的内源性TCR、β 2 -微球蛋白 (β 2 m) 和 PD1 基因，生成了低免疫原性的同种异体CAR-T 细胞。
降低宿主免疫反应的基因编辑
减弱UCART细胞免疫原性的基因编辑
国内较早入局基因编辑的邦耀生物，早前已完成基因编辑造血干细胞疗法BRL-101在地中海贫血领域的布局，并将CRISPR-Cas9技术延伸到细胞治疗领域，UCAR-T产品BRL-301正是通过系统的基因编辑和改造实现有效的免疫逃逸，对B-ALL有较高的CR率，使得达到CR尤其是MRD阴性的患者，在后续桥接异体造血干细胞移植，将能实现更长时间的持续缓解，给患者带来更高的获益。
2.清除淋巴与增强清淋方案：
早期UCAR-T疗效打折很大一部分原因是机体对供体T细胞的清除，因此清淋治疗在UCAR-T治疗中尤为重要。Precision的PBCAR0191在既往Ⅰ/Ⅱa期临床试验中，每次输注UCAR-T均需要进行清淋，以确保异体来源细胞移植效率。
为了增强效果，Precision、CRISPR还在临床中使用增强清淋方案，更高剂量的氟达拉滨和环磷酰胺，Allogene也在清淋方案中加入自研的CD52靶向单抗Allo-674。
高强度的淋巴细胞耗竭可能给患者带来额外的感染风险，T细胞和NK细胞的持续缺乏甚至会增加类似CRS等不良反应威胁生命，无疑又提高了对于患者健康状态的要求。因而最理想的免疫抑制策略是保留部分免疫保护，目前临床更倾向于BRL-301等无需对患者进行额外的清淋或者免疫抑制的UCAR-T产品，以较低的清淋标准换取患者的生存益处，同时较低的清淋方案也意味着产品具有更高的临床安全性和有效性。
3、T细胞选择：
在自体CAR-T的研究中，大量文献证明记忆性T细胞的数目影响着患者的复发时间。晚期肿瘤患者大多经历多线治疗，体内免疫系统功能低下，自体CAR-T生产最需要的是速度和质量，很难再去摸索特定的T细胞亚群配比来提高疗效。而UCAR-T在这方面具有时间优势，在前期扩增时便可以选定特定比例的TN、TSCM、TN、TEMRA等，通过不断的摸索培养条件，以扩增出具有最佳配比的UCAR-T回输制品。
T细胞来源也相当关键，与自体CAR-T不同，邦耀生物等UCAR-T候选产品使用来自健康供体来源的细胞材料，安全性包括GvHD、CRS及NT现阶段大多与自体CAR-T难分伯仲。
UCAR-T的未来
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能够大大缩短制备周期，更具成本效益的UCAR-T细胞疗法顺应发展趋势，在肿瘤免疫治疗中与自体CAR-T形成互补的新格局。自体CAR-T目前已在市场具有一定的先发优势，证明了其血液瘤治疗中的有效性；而通用CAR-T的制备可能简化工程细胞的制造过程，更适用于标准化和规模化生产，大大降低当前自体CAR-T疗法的制造成本，减轻患者的治疗负担。
但同时基因编辑技术的发展不可忽视，尤其是UCAR-T关键的GVHD和HvG仍未在临床中得到完美印证，如何平衡疗效和可及性仍是UCAR-T突破的关键因素。
我们也能看到，目前基因编辑技术已成功用于编程T细胞，在体外实现了对T细胞上的TCR与HLA等造成免疫排斥的蛋白的高效敲除，且在不断地完善中，这也是为什么通用CAR-T玩家主要集中在拥有核心基因编辑技术的企业的原因之一。
对于邦耀生物，BRL-301是新的起点也是执着于基因编辑的一个里程碑，在此基础上，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCAR-T等项目均在临床上取得了优异的成绩。
通用型细胞平台TyUCell®（图片来源：邦耀生物官网）
目前，邦耀生物已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，3个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。
小结
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随着技术的革新和国内基因编辑龙头企业管线的推进，中国已经走在CAR-T临床研究的前沿，越来越多的CAR-T细胞产品进入疗法开发的研究新药阶段。
然而，在靶点优化、精确调节、功能增强、合成生物学和UCAR-T细胞疗法设计方面仍然存在挑战。通过基因编辑技术和合成生物学的精确调控，国内正在开发更高效的UCAR-T细胞疗法，并取得诸多进展。未来，邦耀生物等创新药企在CAR-T细胞疗法的创新有望提升中国细胞免疫疗法的临床应用价值。
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