2023年6月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，PepGen宣布收到美国食品和药物管理局（FDA）关于其研究性新药申请（IND）的临床搁置通知，以启动PGN-EDODM1在强直性肌营养不良症1型（DM1）患者中的1期研究。FDA表示打算在30内向PepGen提供临床搁置的原因。此前不久，PepGen用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的PGN-EDO51已经在加拿大通过临床批准开始了2期试验。
PGN-EDODM1利用PepGen专有的增强型递送寡核苷酸(EDO)平台，由细胞穿透肽与空间阻断寡核苷酸偶联而成。旨在将寡核苷酸与DM1患者DMPK转录本中的CUG重复扩张发夹环结合，从而随后纠正导致肌强直和心功能障碍的下游转录本错误剪接事件，在先前发布的临床前数据中表明：
➤未观察到脱靶效应
➤纠正了重复序列的细胞中的错误剪接，并且不会介导DMPK转录本的降解
➤在急性GLP毒理学研究中观察到PGN-EDODM1在非人灵长类中耐受性良好。
➤对肾脏、肝脏或心血管功能没有不良影响。
▲ 图片来源：PepGen
目前小核酸疗法常应用于罕见病治疗领域，在肌肉疾病如DMD、DM1和FSHD中，像Serepta以及Pfizer等知名外企都已经加入了研发。其实PepGen被FDA搁置IND申请并不是个例，诸如Serepta、Avidity和Dyne等公司，以及非核酸疗法，都在临床申请或临床试验阶段被FDA叫停过，原因大多是数据不够支持其进入临床或上市，以及出现了严重不良反应事件。
开荒元老Serepta：
从FDA评审纠纷看第一款DMD核酸药物上市
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2016年9月19日，Serepta的eteplirsen在争议中上市，也是FDA批准的第一款DMD的核酸药物。eteplirsen自2015年6月26日完成NDA申请，此后一年便在延期、补交数据、委员会争议中度过。FDA批准eteplirsen上市时，发布了一篇长达126页的评审纠纷报告，总结回顾了这一年的经历。
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Eteplirsen上市后饱含争议的话题在于，用了替代终点来加速通过上市批准。报告中指出，Serepta将肌肉中的dystrophin蛋白含量（维持肌肉细胞稳定性，DMD患者缺少这种蛋白）作为一个终点，替代了DMD治疗的主要终点，其中包括NSAA、6分钟步行等行动指标。
并且eteplirsen的试验设计有严重缺陷。在201/202试验中仅有12名患者，临床研究样本不足，且FDA测出的dystrophin蛋白含量与Serepta先前数据是不一致的。尽管补充提交了301试验的数据，dystrophin蛋白含量也仅提高了0.3%。
FDA一直强调这是一个特例，也不会降低未来评审的标准。但这次审评受到一些病人，组织和政治人的影响。评审过程还创造了FDA历史上很多的第一次，比如第一次推翻评审专家组意见、第一次要FDA局长出面仲裁等等。eteplirsen在没有明确治疗效果的情况下就批准上市，也可能会阻碍后续研发DMD药物的进展，使FDA对DMD药物的审查更为严格。
不久前Serepta的DMD基因疗法药物SPR-9001，BLA申请被FDA从5月延期到了6月。此前FDA委员会以8比6的投票赞成SPR-9001的加速批准。但会议上有成员提出，2期试验没有能达到NSAA治疗指标。Serepta仿佛回到了2016年，就像当年的eteplirsen，如果通过了审批，SPR-9001将成为第一款DMD基因疗法药物。
▲ 图片来源：Sarepta
后起之秀Dyne：进展神速，
实现肌肉/CNS双重递送
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Dyne therapeutics与PepGen同样在2018年成立，但其发展却是突飞猛进。Dyne和Avidity主打利用抗体偶联寡核苷酸技术（AOC）递送小核酸进入肌肉组织中。其用于治疗DM1的DYNE-101一路开了绿灯，在ASGCT2022/2023上都展示了其对DMPK病灶强大的清除程度，并且在中枢神经系统（CNS）中也展示出了药理作用，表现出对伴有CNS症状的DM1患者的治疗潜力。在ASGCT2022/2023后，分别获得了FDA的IND批准和EMA孤儿药认定。
与DYNE-101相比，用于DMD的DYNE-251则没这么顺利。和PGN-EDODM1一样，在2022年1月，IND阶段就被FDA搁置了，6个月后才通过审批。FDA当时给出的答复是，需要提供DYNE-251的更多临床和临床前信息，PepGen有可能也会收到类似的答复。之后，DYNE-251和DYNE-101临床进展持平（1/2期），并且先后在Nucleic Acids Research发刊、获得了FDA快速通道、孤儿药和罕见病药物的认定。
▲ 图片来源：Dyne
初尝胜果Avidity：从“鬼门关”走了一遭
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Avidity Biosciences的AOC-1001项目于2021年开始了1期临床试验。但去年9月FDA审查了该项目的严重不良事件报告后，决定对该项目进行部分临床搁置，原因是有一名患者出现了及其罕见的神经系统疾病，包括丘脑外侧膝状核区域的双侧缺血以及随后的出血性转化，并且Avidity无法确定AOC-1001和其中的关系。
在今年4月的美国精神病学会年会上（AAN），Avidity展示了该项目的积极数据，证明了多种临床结局指标、疾病改变以及良好的安全性和耐受性特征的功能改善。于是5月17日，Avidity宣布FDA放宽了临床搁置，允许增加给药剂量和更多的受试者招募，以支持AOC-1001进入3期临床试验。
在5月24日，Avidity Biosciences的科研人员在Nucleic Acids Research上发表了文章“Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates(AOCs)”。文中进一步验证了其AOC平台在临床前阶段实现了组织的特异靶向性，在体内具有良好的药理活性，以及AOC平台适用于siRNA、ASO和PMO。
▲ 图片来源：Avidity
结语
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PepGen的IND申请被FDA搁置，是很多DMD核酸药物研发过程中的一个缩影。从eteplirsen饱受争议的上市开始，在IND、临床试验、上市等阶段，可以看出FDA对DMD药物的评审标准开始变得严格。但核酸疗法也表现出了在罕见肌肉疾病的治疗潜力，也诞生了许多新的靶向递送技术，加速核酸药物多治疗领域的发展。
参考资料：
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