2023年5月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Dyne therapeutics在ASGCT 2023上展示了抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）DYNE-101新的临床前数据，该药物基于FORCE™平台，用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）。在非人灵长类动物中实现了对中枢神经系统（CNS）的递送，并且在DM1小鼠模型中，可以减少大脑中的病灶。
▲ 图片来源：Dyne
许多患有罕见肌肉疾病的人会出现中枢神经系统症状，这些症状会导致认知缺陷和睡眠失调等疾病。而FORCE平台通过利用转铁蛋白受体1（TfR1）不仅将寡核苷酸递送到肌肉组织，同时也有助于CNS对治疗药物的吸收。这些特性充分解决了部分罕见肌肉疾病的双重递送难题。
独特的抗体偶联反义寡核苷酸（AOC）
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FORCE™平台的结构
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FORCE结构是将Fab片段、linker、治疗的有效载荷相连接，其中载荷包含了反义寡核苷酸（ASO)，磷酸二胺酸吗啉寡聚物（PMO），siRNA或小分子。FORCE结构具有以下几种优势：可以靶向递送至肌肉组织，延长剂量间隔时间，重新给药的能力以及靶向遗传病以阻止或逆转其进展的能力。
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Fab片段
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专有的抗原结合片段（Fabs）经过精心设计，可与肌肉细胞上高表达的TfR1结合，从而能够靶向递送至骨骼肌、心脏肌和平滑肌。与单克隆抗体（mAb）相比，Fab具有显着的肌肉输送优势，包括增强组织渗透性、增加耐受性和降低免疫系统激活风险。
其中TfR1在正常细胞中普遍表达，包括脑毛细血管内皮、肝细胞、库普弗细胞和肾小管等。脑血管上的内皮细胞能够将铁元素运送到中枢神经系统。通过TfR1介导的胞吞作用，已被用于跨血脑屏障递送药物。TfR1在成熟的红细胞中尤其丰富，因为它们对血红蛋白中铁的需求量最大。骨骼肌和心肌细胞也富含TfR1，因为它们需要大量的肌红蛋白合成。
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ASO
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DM1的致病原因是强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）基因的3端非编码区三核苷酸CTG重复数的异常扩增。该序列异常扩增的转录产物为含有CUG重复序列的RNA。肌盲蛋白1（MBNL1）会与这种重复序列的RNA形成的发夹结构相结合而被消耗。MBNL主要调控细胞内pre-mRNA的可变剪接过程，由此会导致胞内出现错误剪接体。
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ASO与有毒的DMPK mRNA（toxic hDMPK）结合，降低核中toxic hDMPK的水平，从而阻止CUG重复序列与MBNL1的结合，释放出MBNL1，从而减少错误剪接体的出现。
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在非人灵长类中，当Dyne-101和裸ASO都通过静脉给药时，Dyne-101能够更好地递送至CNS。此外，与裸ASO的鞘内给药相比，Dyne-101的静脉给药在整个大脑中的分布更广。
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由Dyne开发的hTfR1/DMSXL小鼠模型，可以表达人类TfR1，并且携带超过1000个CTG重复序列的DMPK基因，代表了严重的DM1表型。Dyne-101也能够递送到小鼠的大脑中，并显示出对hDMPK和病灶减少。在大脑皮层和小脑的病灶减少了65%和60%。
▲ 图片来源：Dyne
目前，Dyne基于其专有平台FORCE™，将抗体链接到寡核苷酸上，以抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）形式作为治疗分子，治疗肌肉疾病，该公司的开发重点为：1型强直性肌营养不良症（DM1），杜兴氏肌营养不良症（DMD）和面肩肱型肌肉营养不良症（FSHD）。
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无独有偶，Avidity的产品管线中也包括治疗肌肉疾病的AOC项目，靶点同样是TfR1，而Avidity是将单抗mAb与siRNA偶联。Avidity的AOC-1001项目已经于2021年开始了1期临床试验。初步的临床数据表明，有史以来首次将RNA递送至骨骼肌，并且仅通过1~2剂就能明显改善DM1，使DMPK减少，改善剪切。
▲ 图片来源：Avidity
但去年9月FDA审查了该项目的严重不良事件报告后，决定对该项目进行部分临床搁置，原因是有一名患者出现了及其罕见的神经系统疾病，包括丘脑外侧膝状核区域的双侧缺血以及随后的出血性转化，并且Avidity无法确定AOC-1001和其中的关系。
在今年4月的美国精神病学会年会上（AAN），Avidity展示了该项目的积极数据，证明了多种临床结局指标、疾病改变以及良好的安全性和耐受性特征的功能改善。5月17日，Avidity宣布FDA放宽了临床搁置，允许增加给药剂量和更多的受试者招募。
结语
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Dyne在去年的ASGCT上展示了其AOC药物dyne-101对肌肉组织中DMPK病灶具有良好的效果。在今年又表现出具有递送至神经系统，并能减少大脑中病灶的能力。Avidity由于其AOC-101具有积极的疗效，近日也被FDA批准重启1期临床项目。用于治疗DM1等肌肉罕见病的AOC疗法已经表现出巨大的潜力。
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