2023年4月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一家致力于基因编辑的企业Intellia实现了多个里程碑，包括FDA批准体内CRISPR疗法NTLA-2002的IND申请，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），并授予了再生医学高级疗法（RMAT）称号，其首次人体研究的中期数据也在美国过敏、哮喘及免疫学学院（ACAAI）公布。
Intellia的执行副总裁兼首席科学官Laura Sepp Lorenzino博士（曾在Vertex、Alnylam和Merck工作，于2019年加入Intellia）在接专业媒体采访时讲述了拓宽基因编辑潜力的方法。从采访来看，Sepp Lorenzino主要是谈了三个方向，包括基因编辑工具、递送技术和管线拓展。
基因编辑工具
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2022年2月，Intellia收购了Rewrite Therapeutics，这是一家专注于推进新型“DNA书写技术”的企业，其开发的基因组编辑新工具能够通过CRISPR/Cas9引导的聚合酶进行DNA书写，可以实现一系列精确的编辑策略，包括靶向校正、插入、切除和将一个核苷酸变成任何其它核苷酸，这一技术可以针对基因组的改变，但不会引发双链断裂，有望拓宽基因组药物的治疗潜力。
同时，Rewrite还开发了可以针对不能分裂的细胞类型进行基因组编辑的方法，而在Intellia收购这一公司后，能够利用其LNP技术和AAV载体来递送这些基因编辑工具。
除了通过收购企业来拓宽基因编辑工具，Intellia本身就是由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna教授联合创建，拥有业内领先的CRISPR/Cas9技术，目前其基因编辑组合包括多种Cas酶、碱基编辑器、DNA书写平台等。据Sepp Lorenzino博士介绍，Intellia可以根据需要，部署其基本编辑器来进行多路敲除，在编辑中保持高保真度并消除结构变体，并有望降低成本。
递送技术
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Sepp Lorenzino博士表示：“电穿孔会使得细胞在生存能力和扩增潜力方面受到了重大打击，并且可能存在DNA损伤。LNP的一个优势是能够保持细胞的形态和活性，能够支持扩增多倍。”
在递送系统选择上，Intellia率先将LNP技术用于体内和体外递送。在离体方面，Intellia专注于增强免疫细胞的功能，利用LNP将CRISPR/Cas9瞬时递送到一系列细胞，包括T细胞和NK细胞，且能够引入大量的编辑；在体内方面，Intellia的系统脂质纳米颗粒或基于LNP的递送系统既可以有选择性地敲除致病基因，又可以靶向插入功能基因，还支持同时实现这两项功能。通过改变LNP颗粒的特性，就可以使其靶向除了肝脏以外的其他器官，从而实现精准递送。
Sepp Lorenzino博士曾经参与了Vertex和CRISPR Therapeutics的CRISPR基因疗法exa-cel的开发。目前，Vertex和CRISPR已经完成向FDA提交exa-cel的滚动生物制品许可申请（BLA）。Sepp Lorenzino博士认为exa-cel有可能“改变游戏规则”。但她表示，大多数患者可能无法使用它，因为exa-cel是离体的CRISPR/Cas9基因编辑疗法，成本非常高。
目前，Intellia建立了多条体内基因编辑管线，其中NTLA-2001和NTLA-2002均已经进入临床。
▲ 体外基因编辑疗法在研管线（图源：官网）
NTLA-2001是通过LNP将靶向致病基因TTR的sgRNA和优化的spCas9蛋白的mRNA序列递送至肝脏，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。2022年6月，Intellia和再生元联合公布了其1期临床数据，1.0mg/kg剂量给药治疗后第28天，患者的血清TTR蛋白水平平均降低93%，最高降低98%，效果在随访的6-9个月时间里得以保持，这也是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。Intellia计划将在2023年启动3项关于NTLA-2001的临床研究。
NTLA-2002是第二款体内CRISPR基因编辑疗法，通过LNP递送CRISPR基因编辑靶向肝脏细胞的KLKB1基因，抑制激肽释放酶的产生，从而抑制缓激肽（bradykinin）的产生，旨在治疗遗传性血管性水肿（HAE）。2022年11月公布的临床数据显示：10名接受不同剂量治疗的患者的激肽释放酶显著下降，其中75mg剂量组在治疗后第16周下降了92%。Intellia计划在2023年上半年启动正在进行的NTLA-2002 1/2期研究的2期部分，并公布首次人体NTLA-2002研究的额外临床数据。
拓展适应症
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目前，Intellia布局了体内和体外的基因编辑疗法，主要针对的适应症包括肿瘤、自身免疫性疾病、遗传病。Sepp Lorenzino博士表示：“从有明确风险/益处的疾病开始研发产品对我们来说非常重要，随着我们开始证明CRISPR/Cas9在这些罕见疾病中的安全性和有效性，表明为患者带来新技术的益处/风险是合理的，这为开发基于CRISPR的疗法以获得更广泛的应用开辟了机会。
体内基因编辑可能会带来新的变革，允许Intellia增加编辑的复杂性，以治疗更多的疾病，体内基因编辑的另一个优势是肝细胞有望携带编辑后的基因重新增殖，这与传统的AAV基因治疗形成了对比，在传统的AAV基因治疗中，随着细胞分裂，表达会随着时间的推移而丧失。未来Intellia或将管线的适应症拓展至心血管、代谢疾病、慢性感染等领域。但在这之前，Intellia需要证明其基因编辑疗法在不同人群中是安全可靠且长期有效的。”
总结
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Intellia作为CRISPR基因编辑赛道中的第一梯队，其布局和进展对行业而言都有着重要意义，作为其执行副总裁兼首席科学官的Laura Sepp Lorenzino博士所讲道的方法或许对于处于不同阶段的CRISPR基因编辑企业有着一定启示和借鉴作用。我们期待体外和体内基因编辑疗法能够持续发展，为患者带来更多治疗选择。
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