2023年3月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，基因疗法治疗糖尿病一直是一个热门话题。
2022年2月，CRISPR Therapeutics和ViaCyte创造了历史，宣布第一位患者已在VCTX210治疗1型糖尿病(T1D)的Ⅰ期临床试验中完成给药，这也是首次在人体中移植经基因编辑的干细胞来源的胰腺细胞。
在T1D患者中，身体的免疫系统错误地攻击产生胰岛素的健康胰腺细胞。由于患者的身体无法再自行维持血糖水平，所以他们必须服用处方胰岛素以维持正常的血糖水平。通过结合CRISPR Therapeutics的基因编辑技术和ViaCyte的专有多能干细胞系，这两家公司开发了VCTX210，其产生的胰腺细胞旨在逃避免疫系统的识别，防止它们被异常免疫系统破坏。细胞系将分化为胰腺内胚层细胞，在患者体内产生葡萄糖反应性胰岛素分泌细胞。
Genprex是一家专注于研发能够改善癌症和糖尿病患者生活的治疗方法的临床阶段基因治疗公司。该公司正在研发的管线包括3条：REQORSA、GPX-002和GPX-003。其主要候选产品REQORSA正在进行三项临床试验,作为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)的治疗方法；GPX-002和GPX-003正在进行糖尿病的临床前试验，其中GPX-002靶向T1D，而GPX-003靶向2型糖尿病（T2D）。
2020年2月，Genprex公司宣布与匹兹堡大学达成一项糖尿病基因治疗(GPX-002)的独家许可协议，将对胰腺细胞进行重新编程，以恢复其补充胰岛素的功能，从而治疗1型和2型糖尿病。Genprex的目标是使用腺相关病毒（AAV），通过胰腺导管内注射将Pdx1和MafA基因输送到胰腺，这两个基因对胰腺β细胞的成熟有着决定性的作用，促使胰腺α细胞转化为健康的胰腺β样细胞，使患者能够自行吸收血糖，以达到治愈的目的。
▲GPX-002由一种新的输注过程组成（来源：官网）
在非人灵长类动物研究中：八只非人类灵长类动物（NHP）注射链脲佐菌素诱发糖尿病一个月后，进行了外科手术，为提供注射准备。在未经治疗的糖尿病诱导期，每日总外源性胰岛素水平在8~10个单位之间，平均每日血糖水平在50~100mg/dL之间。
在手术过程中注射Genprex的研究性AAV-CMV-Pdx1-mafA构建体后，平均每日血糖水平最初飙升至200mg/dL，但每日外源性胰岛素水平下降至4个单位以下。术后56天，平均每日血糖水平降至100mg/dL左右。与术前相比，术后平均葡萄糖刺激胰岛素分泌水平仍然较高，葡萄糖抑制能力有所改善。在3个月时，NHP最近的葡萄糖耐量测试结果表明，在3个月中治疗的糖尿病NHP与健康NHP之间几乎没有差异。
CRISPR/ViaCyte管线进入Ⅰ期临床
CRISPR/ViaCyte开发的VCTX210在糖尿病基因组编辑治疗方面略微领先，这对Vertex来说是一个关键的吸引力，Vertex于2022年7月以3.2亿美元收购了ViaCyte。之前的产品如PEC-Direct，需要长期服用药物免疫抑制，而VCTX210的设计是一个更持久的解决方案，不需要免疫抑制剂。截至2023年2月，两家公司已完成Ⅰ期临床受试者的给药。虽然在进度上比Genprex领先一步，但第一阶段试验主要关注的是安全性，而不是疗效数据。
此外，VCTX210和Genprex的产品也有一些不同。VCTX210是一种异基因、基因编辑、干细胞来源的疗法，是治疗T1D和胰岛素依赖性T2D的同类最佳疗法，而Genprex使用病毒递送。
基因疗法
成为治愈糖尿病的重要方向
随着近年来CGT领域迅速发展，越来越多的研发人员开始尝试运用基因治疗技术来对抗糖尿病：如开发胰岛素基因替代疗法，或利用胰腺转录因子在体内或体外重编程细胞以产生胰岛素等。
二十世纪九十年代，首例针对Ⅰ型糖尿病的胰岛素基因疗法开始试验，在试验中多个研究小组采用了不同的策略进行研究并不断改进，主要策略可分为两种：体内转移胰岛素基因和体外转移胰岛素基因，但目前为止大多数的研究仍停留在动物试验阶段。
但基因疗法具有一次给药治疗就能为糖尿病患者提供长期稳定内源性胰岛素的潜力，也成为了研发人员探索可治愈糖尿病疗法的重要方向。
但目前利用基因疗法治疗糖尿病仍然有较多挑战，主要有以下：
缺乏剂量调节和反馈抑制：最初的基因治疗选择在肝脏中表达胰岛素，可以对血糖和脂肪代谢起到正常化作用，但改良的肝细胞缺乏分泌的囊泡，不能快速分泌胰岛素颗粒来响应葡萄糖的刺激。
在一次递送中就使患者获得最佳的用药剂量：研发人员已经尝试使用不同递送策略来递送，包括质粒和染色体等非病毒传递策略。
寻找最适合胰岛素分泌的移植部位、胰岛素释放的时间和程度。
糖尿病基因疗法布局企业
2022年11月，Garvan医学研究所获得了澳大利亚政府提供的数亿美金，用于推进T1D基因疗法的临床研究，该疗法旨在通过GARV-AAV2-A20病毒递送系统将制造A20的基因转运到供体胰岛细胞中，再移植到患者体内，这也是全球首次将工程化胰岛细胞移植到人类体内以治疗T1D的临床试验。
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Kriya Therapeutic已开发基于AAV载体的基因疗法，用于治疗1型和2型糖尿病、严重肥胖症及其它疾病。Kriya正在开发AAV基因疗法KT-A112用于治疗T1D，该疗法将通过肌肉注射给药，利用AAV载体递送基因，以产生胰岛素和葡萄糖激酶。除此之外，Kriya还有两条糖尿病基因治疗管线：KT-A522通过唾液腺注射给药，并产生一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和严重肥胖症患者；KT-A832通过胰腺内注射给药，能够产生经修饰的胰岛素生长因子1（IGF-1），治疗T1D患者。
结语
未来糖尿病治疗该如何发展？或许CGT疗法会给出一个完美的答案。同时不管Genprex和CRISPR/Viacyte的未来如何，这些基因治疗药物在寻找糖尿病的单一解决方案方面都有很大的希望，同时Genprex的人体试验尚未开始，因此FDA批准的这类治疗最早可能要到21世纪后半期才能上市。在未来几年里，医麦客也将密切关注这些领跑者。
参考资料：
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