2023年2月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，致力于开发创新γδ T细胞疗法的领军企业IN8bio宣布其开发的新型非信号γ-δCAR-T平台(nsCAR)的临床前数据显示该平台技术能够选择性靶向白血病肿瘤细胞，同时保留健康的B细胞。
当前一代的CAR-T技术在清除表达相应抗原的肿瘤细胞的同时，也有可能出现脱靶效应攻击表达相同抗原的正常组织，继而引发一系列的组织损伤或免疫缺陷甚至严重时会造成患者死亡，这也是CAR-T疗法最主要的副作用来源之一。
而IN8bio的nsCAR平台利用γ-δT细胞的先天免疫识别来区分肿瘤和健康组织，提供了一种有针对性但潜在毒性较低的方法。在48小时的体外细胞毒性实验中，nsCAR平台显示当白血病细胞和健康B细胞均表达CD19靶抗原时，在白血病细胞和健康B细胞两者之间的杀伤差异大于15倍(E:T=2:1, 79.7% vs . 5.2%)。
此外，还对nsCAR平台进行了设计使其表达细胞因子白细胞介素-15 (IL-15 )，以增强细胞持久性以及靶向和杀死肿瘤细胞的能力。其临床前候选产品INB-300便是基于nsCAR平台所开发，结合了γδT 细胞和新型CAR技术，这些nsCAR构建体缺乏信号传导结构域，以利用γ-δT细胞的独特性质来区分健康组织和肿瘤组织。目前IN8bio正在推进针对多个靶点的新nsCAR构建物，以治疗实体瘤和血液肿瘤。
该公司首席科学官Lawrence Lamb博士表示，该平台有可能扩大CAR技术在以前“不可切除”的实体瘤以及血液肿瘤应用，虽然目前仍在CD19的临床前概念验证中，但后续将致力于把nsCAR平台推进到实体瘤适应症以及AML的潜力靶点，如CD33。
IN8bio作为γδT这一领域的“明星”企业，目前还基于其另一技术平台DeltEx开发了一系列称之为“DeltEx耐药免疫疗法”的产品管线，旨在利用专利基因修饰来保护DeltEx细胞免受化疗诱导的损伤，允许它们与化疗同时使用，以便在肿瘤经历最大的化疗诱导应激时识别并杀死残留的肿瘤细胞，其管线包括INB-100、INB-200、INB-400等。
▲研发管线（图源：IN8bio官网）
INB-100是一种同种异体γδT 细胞疗法，用于治疗接受造血骨髓移植的急性白血病患者。目前正在堪萨斯大学癌症中心进行INB-100的1期剂量递增临床试验。在去年ASH年会中数据显示，截至2022年12月，4名接受第一剂量水平（1x106细胞/kg）INB-100治疗的患者均处于缓解状态，其中2名患者保持无进展的时间分别为31.9个月和29.5个月。
INB-200是一款基于基因工程改造的自体γδT细胞免疫疗法。2023年1月，IN8bio更新了INB-200治疗胶质母细胞瘤（GBM）1期临床试验结果：队列2的患者分别在18.9、14.8和8.7个月时保持无进展，其中2名患者持续缓解期分别超过1.5年和1.2年。同时研究结果表明增加γδT细胞的剂量可能有利于延长PFS和OS。
而INB-400则是一款基因修饰的同种异体γδT细胞疗法，目前正在启动一项针对新诊断的胶质母细胞瘤的2期临床试验。
捷报频传，γδT免疫细胞疗法进展加速
不同于CAR-T疗法，γδ T细胞表面T细胞受体（TCR）的肽链由γ链和δ链组成，约占人体内T细胞数量的5%。尽管数量较少，但γδ T细胞自身识别肿瘤抗原无MHC限制性，对肿瘤细胞具有较强的细胞毒作用以及具有更天然的归巢优势，使得γδT细胞在肿瘤免疫治疗中有巨大的应用前景。
目前，基于γδT细胞已经开发了多种创新疗法，比如CAR-T，抗体，TCR-T等，除IN8bio外，国内外还有不少企业已在该领域布局。其中，国外企业研发进展较快，已注册的γδ T疗法临床试验主要集中在I期阶段；而国内方面也在不断推进，森朗生物、清辉联诺、传奇生物、博生吉、药明巨诺、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物等企业也已布局γδ T细胞疗法，其中瑞创生物RC1012（DNT细胞疗法）已进入1期临床；药明巨诺、传奇生物也紧随其后，进入IIT 临床，其它多数则尚处于临床前研发阶段。
▲布局γδ T疗法的主要企业
TC BioPharm、IN8bio是这一行业的领头羊进展，进展最快的TC BioPharm已有产品进入2b/3期阶段，而在今年来，γδ T细胞疗法已经打响了“第一枪”，不少候选产品频频取得临床进展：
➤2月12日，TC BioPharm宣布其γδT细胞疗法OmnImmune(TCB008)已经完成ACHIEVE安全队列的最终患者给药，该药物目前正在一项2b期临床试验中评估其治疗急性髓性白血病(AML)有效性和安全性。
➤2月21日，LAVA Therapeutics在ASCO GU研讨会上宣布了其在研γδ-T细胞接合器 LAVA-1207用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的1/2a期临床试验初始数据。LAVA-1207是一种含Fc的γ型抗体™，可在与前列腺特异性膜抗原（PSMA）交联时有条件地激活Vγ9Vδ2 T细胞，以触发对PSMA阳性肿瘤细胞的有效和优先杀伤，用于治疗mCRPC。
根据最新公布数据显示，在14例可评估的患者中，有8例患者的病情稳定（iSD），前列腺特异性抗原水平持续下降，降幅最大达到61%，LAVA-1207在初期临床中展现了优异的疗效且在安全性评估中未发现2级以上细胞因子释放综合征或剂量限制性毒性，并显示出可预测的线性药代动力学和机制药效学。
结语
从现有的临床数据来看，γδT疗法已经展示出了良好的疗效和安全性。而目前最快的候选产品已经进入2b/3期临床试验阶段，如果顺利将有望在未来几年获批上市。但目前这一疗法整体上还尚未成熟，大部分产品还处于还在早期开发阶段，还存在诸多挑战需要攻克，如γδT细胞在外周血中数量较少，分离以及快速大量扩增是一大难题；此外，γδT疗法同样会受到肿瘤微环境影响，其中聚集的抑制性免疫细胞群可产生免疫抑制细胞因子诱导γδT细胞“叛变”等。
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