2022年12月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--Achilles Therapeutic是一家开发人工智能驱动的精准T细胞疗法以治疗实体瘤的临床阶段生物制药公司。近日，该公司在在2022年ESMO免疫肿瘤大会（ESMO IO）上发布了一项令人鼓舞的I/IIa中期临床数据更新，此次数据更新包括了“在晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中使用克隆性新抗原反应性T细胞(cNeT)"的CHIRON研究，以及"在复发性或转移性恶性黑色素瘤中使用cNeT"的THETIS研究。
极度个性化的疗法
据Achilles官网介绍，Achilles的治疗方法是通过精确的T细胞疗法靶向克隆新抗原。由于每种癌症都有独特的新抗原，所以每个患者都会生成个性化的T细胞产品。Achilles使用其人工智能生物信息学PELEUS™平台来识别患者独有的新抗原，并开发靶向它们的T细胞。而Achilles生产的克隆性新抗原T细胞（cNeT），使用其专有VELOSTM制造工艺定制，使其适用于肿瘤中存在的特定克隆性新抗原组。
该公司先从患者肿瘤样本中分离的T细胞，这T细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。先前的临床研究表明，TIL可以减少实体瘤的体积，并显示出持久和有效的反应。使用TIL作为起始材料的优势在于它们已经被编程为去侵入和攻击肿瘤细胞。
cNeT使用其专有的特定扩增过程与TIL隔离。T细胞从抑制性肿瘤微环境中移除并在实验室中重新激活，由此产生的cNeT被证明比传统的扩增的TIL产品更适合和更活跃。
据介绍，CHIRON是一项开放标签、多中心I/IIa期临床试验，旨在评估cNeT治疗在晚期转移性NSCLC成人患者中的安全性、耐受性和临床活性；THETIS是一项开放标签、多中心I/IIa期临床试验，旨在评估cNeT单药治疗复发性或转移性恶性黑色素瘤患者的安全性、耐受性和临床疗效。
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据报告显示：
疗效
共有14例患者接受了治疗(CHIRON组8例NSCLC,THETIS组6例黑色素瘤)，在此前，每位患者都至少接受了两种既往治疗方案；在NSCLC患者中，使用低剂量cNeT和降低剂量的清淋剂，配合低剂量IL-2灌注已被证实能够实现部分缓解和疾病稳定；在71%(5/7)的晚期NSCLC患者中，有1例部分缓解(PR, 56%的肿瘤减少维持在36周)和6例疾病稳定(SD)患者，12周后总体上有持久的临床效益；部分应答者中cNeT驱动的抗肿瘤活性由T细胞植入和细胞因子支持；50%的可评估黑色素瘤患者（3/6）病情稳定。
cNeT的早期安全性和耐受性令人鼓舞
由于较少的IL-2相关毒性，cNeT的安全性和耐受性观察优于标准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法；淋巴细胞减少和中性粒细胞减少是最常见的不良事件，这主要与调理方案有关，并且没有报道与IL-2相关的剂量限制高级别毒性；降低剂量的淋巴细胞清除和IL-2可能会扩大患者的入选标准，允许纳入有较高合并症的患者。
cNeT具有强大活性
cNeT具有活化的功能表型，包括与组织迁移相关的标记物，以及支持增殖和细胞毒性功能的转录谱；尽管使用了较低剂量的淋巴细胞清除剂，但所有患者均观察到有效的淋巴细胞清除和随后的免疫重建；细胞因子分泌在输注后21天达到峰值，与IL-6的峰值相一致，TCR分析显示输注后12周仍有cNeT的表达，这支持了cNeT的功能活性。
Achilles公司首席科学官Sergio Quezada博士表示："除了持久的临床效益外，我们的转化科学平台能够为我们的cNeT疗法提供标准TIL产品无法实现的关键机制分析，包括评估表型标志物以及肿瘤反应性cNeT组件的增殖和细胞溶解能力。通过了解cNeT靶标，并能够对产品中和患者血液中的特定cNeT进行表征和追踪，我们可以监测cNeT的剂量、功能、衰竭标志物、移植、激活以及与患者、产品和体内表现有关的其他特征。"
Achilles 公司首席医疗官Karl Peggs博士补充说："在这种难以治疗的患者群体中，用低剂量的cNeT观察到的部分缓解和无疾病进展是令人鼓舞的，再加上耐受性良好的安全性，突出了一个有利的治疗窗口，以进一步升级剂量，帮助推动更深入、更持久的缓解。我们相信这是首次使用低剂量调理和IL-2方案的细胞疗法证明在肺癌中仍能出现缓解。重要的是，这可以扩大这种疗法的适用范围，让可能使不适合传统TIL疗法的患或健康状况不佳的患者仍能受益。"
TIL+新生抗原治疗实体瘤
癌细胞源于单个细胞的DNA突变，后续子代都将携带这些突变，这些突变则称作“克隆新抗原”。子代的某些癌细胞可能会因基因组不稳定或在环境压力下继续发生其他突变，这些额外的突变称作“亚克隆新抗原”。
克隆新抗原在每个癌细胞都存在，而亚克隆新抗原仅在部分癌细胞上表达。同时Achilles的临床前研究表明，靶向克隆新抗原的T细胞在小鼠上的治疗效果彻底且持久。
上述的理论基础和临床前数据都阐述一个现象，为什么当下的一些标准TIL疗法会对一部分患者缺乏持久的治疗效果，那是因为标准TIL缺乏特异性，没有专门针对克隆新抗原。质量标准也得不到控制，每个患者的TIL疗法里，克隆新抗原TIL细胞占比都是随机的。
为此，Achilles开发出生物信息学PELEUS平台（TRACERx数据库独家商业数据访问权+算法），来专门筛选出特异性的克隆新抗原TIL。
解决标准TIL疗法扩增的问题
标准TIL疗法使用非抗原特异性方法和非生理剂量IL-2诱导T细胞扩增，会导致T细胞的耗竭，使得杀伤力降低。
同时这会导致T细胞依赖IL-2，在将TILs回输到患者体内后需使用高剂量IL-2来保持T细胞的活性，而TIL疗法的一系列毒性与IL-2的非生理水平剂量有关。
为此，Achilles使用DC细胞对TIL细胞进行刺激与扩增。这里面的DC是来自患者外周血，并且将经过PELEUS平台筛选出克隆新抗原加载到DC里。
肿瘤浸润淋巴细胞TIL本身就属于高度个性化的细胞治疗产品，再结合上新生抗原，形成极度个性化的“TIL+新生抗原”细胞治疗产品，让人充满期待。
参考资料：
1.网页链接
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