2022年11月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年11月18日，Oncorus和Candel Therapeutics两家公司先后在神经肿瘤学会（SNO）第27届年会上公布了溶瘤病毒疗法的最新数据，适应症均为脑胶质瘤，并且都是基于单纯疱疹病毒（HSV）的病毒免疫治疗候选药物。
Oncorus：ONCR-719
ONCR-719原名ONCR-GBM，是一种1型单纯疱疹病毒（HSV-1），用于治疗胶质细胞瘤等中枢神经系统癌症。它通过EGFR/EGFRvIII进行靶向进入，并表达四种免疫调节有效载荷，包括IL-12、一种PD-1纳米抗体、15-羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）和一种新型的巨噬细胞调节-Fc增强型抗体，旨在扭转GBM的免疫抑制性肿瘤微环境，并使用Oncorus临床验证的microRNA衰减策略来抑制病毒在健康细胞中的复制。
在本次公布的临床前数据亮点包括：
使用EGFR/EGFRvIII作为进入受体进入肿瘤细胞，增加了病毒对GBM肿瘤的趋向性；
EGFR靶向和工程化梭原突变通过驱动人GBM肿瘤细胞系中的合胞体形成，增强了肿瘤免疫原性；
四种有效载荷可增强T细胞的招募和激活，并靶向肿瘤微环境中的免疫抑制性巨噬细胞和骨髓细胞；
EGFR/EGFRvIII靶向、溶瘤效力以及合理设计的有效载荷，可增强ONCR-719在临床前原位GBM模型中的抗肿瘤功效和完全反应；
ONCR-719采用多个CNS特异性microRNA靶点进行设计，当对HSV-1敏感的小鼠进行颅内注射时，ONCR-719与未减毒的毒株相比，表现出大于50,000倍的耐受性窗口。
惠和生物正在招聘高级注册&法规事务经理，薪资2-5w，点击查看>>>
Oncorus成立于2015年，是一家临床阶段的溶瘤病毒疗法开发公司，主要研发管线涉及改良HSV和合成病毒两个领域，改良HSV除ONCR-719外，还有一款用于治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌的候选药物ONCR-177，目前正在进行1期临床试验。
▲ Oncorus管线 图源：公司官网
合成病毒管线同样有两款在研疗法，均使用LNP递送RNA病毒基因组（vRNA），分别是编码优化的柯萨奇病毒A21（CVA21）、用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤的ONCR-021，以及编码优化的塞尼卡谷病毒（SVV）、用于治疗小细胞肺癌、前列腺癌，以及其他神经内分泌癌症的ONCR-788。
Candel Therapeutics：CAN-3110
CAN-3110是一种具有复制能力的HSV溶瘤病毒，其中负责病毒复制的基因ICP34.5的表达由巢蛋白启动子控制，使病毒在肿瘤细胞中选择性复制，复制能力比常用的ICP-34.5删除病毒显著提高。巢蛋白在神经胶质瘤细胞和其他肿瘤组织中高表达，但在健康的成人大脑中不存在。目前正在1期临床试验中评估多剂量CAN-3110对复发性胶质母细胞瘤的影响。
本次数据来自41名接受CAN-3110的患者，其中40名患者接受了单次注射，一名患者接受了两次注射。
没有观察到剂量限制性毒性；
中位总生存期为11.6个月；
据报道，CAN-3110给药后T细胞受体库的多样性与总生存期有关，深入的生物标志物分析显示，单次注射CAN-3110后，活化的CD4+和CD8+T细胞、效应细胞在多个肿瘤病变中具有统计学意义的扩增。
接下来，公司将研究随着时间的推移多次注射CAN-3110是否可以进一步提高总生存期。
Candel Therapeutics成立于1999年，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过病毒免疫疗法治疗癌症。Candel的工程病毒旨在通过直接的病毒介导的细胞毒性诱导肿瘤细胞死亡，从而释放出肿瘤新抗原，同时在注射部位创造一个有利于炎症的微环境。2022年10月26日，Candel宣布与宾夕法尼亚大学合作，联手“CAR-T之父”Carl June团队，使用溶瘤病毒帮助CAR-T疗法攻克实体瘤。
▲ Candel管线 图源：公司官网
Candel的enLIGHTEN™发现平台是第一个基于HSV的系统迭代发现平台，利用人类生物学和高级分析为实体瘤创建新的病毒免疫疗法。目前，Candel建立了两个病毒免疫治疗平台，分别基于新型基因改造腺病毒和HSV构建体，CAN-2409是腺病毒平台的主要候选产品，针对前列腺癌的临床试验已经进展到3期临床，CAN-3110则是HSV平台的主要候选产品。
溶瘤病毒与脑胶质瘤
胶质瘤约占颅内肿瘤的46%，是一种难治性的颅内原发恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤前列，其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤，复发率高达近100%，总体中位生存期约为15个月。脑胶质瘤进展过程中新突变和新抗原的产生较少，属于“冷肿瘤”，所含免疫细胞数量很少，抗癌效果有限。
溶瘤病毒选择性在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤细胞裂解，同时可以破坏肿瘤微环境，使得肿瘤“由冷变热”，肿瘤细胞裂解后释放的肿瘤抗原又可以通过免疫系统介导，诱导抗肿瘤免疫反应，特异性杀伤恶性肿瘤，因此，溶瘤病毒成为了治疗脑肿瘤的重磅武器。
早在1999年，Csatary和Bakács就详细报告了1例14岁男性复发胶质母细胞瘤患儿的治疗过程，患者2年内多次静脉注射新城疫病毒（NDV）MTH-68/H，肿瘤体积明显缩小。
而在众多溶瘤病毒的种类中，HSV-1具有天然的嗜神经性，首次报道经基因改造的HSV-1就是于胶质瘤的溶瘤病毒研究，在2021年6月，第一三共的溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47∆）获得日本厚生劳动省（MHLW）的有条件批准上市，这是一款第三代HSV-1，用于治疗恶性胶质瘤，也是全球首款获批用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。
此外，其他类型的溶瘤病毒同样可以用于治疗脑胶质瘤，例如基因改造过的人类腺病毒5型（hAd5）Delta-24-RGD；而携带治疗基因的溶瘤病毒的组合疗法也在临床前和临床试验中得到了验证，对胶质瘤有效的同时没有表现出明显的毒性。
小结
脑胶质瘤复发率高，而复发性脑胶质瘤患者预后不良，中位数的生存不到一年。尽管近年来脑胶质瘤多种新兴治疗手段不断取得进展，但其预后仍不尽如人意，患者生存期仍未有明显改善，临床上迫切需要寻求新的治疗策略。随着对这种肿瘤以及溶瘤病毒认知的进一步深入、基因编辑技术的逐渐发展，溶瘤病毒有望成为治疗脑胶质瘤的利刃。
参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
3.网页链接
4.网页链接
——近期热门活动一览——
11月23日，mRNA疫苗质量控制关键要素
12月1日，ICH Q5A修订后的生物安全检测新策略
