2022年11月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，基因编辑公司Cellectis公布了其基于TALEN基因编辑的CAR-T细胞的临床前数据。根据摘要展示，其TALEN基因编辑的“多装甲”同种异体MUC-1 CAR-T细胞能有效控制三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤生长。
为克服TME中的免疫抑制作用，一些研究通过修饰CAR-T细胞，使其过度表达促进炎症的细胞因子（如IL-12、IL-15和IL-18），这样的CAR-T细胞被称为“装甲”CAR-T细胞，可以调节局部微环境。研究证实，在卵巢癌中，IL-12可以提高T细胞的增殖和存活能力，抵抗凋亡和PD-1诱导的功能抑制。此外，对分泌IL-18的CAR-T细胞的相关研究表明，这些细胞增殖和浸润能力提高，并能募集内源性免疫细胞以调节TME。
MUC-1是一种肿瘤相关抗原，在三阴性乳腺癌和其他实体瘤恶性肿瘤中过度表达，临床前研究显示：其MUC-1 CAR-T细胞在TNBC肿瘤微环境中可有效的浸润肿瘤并延长生存期；同时，TGFβ是一种重要的免疫抑制途径，阻断TGFβ信号也可提高CAR-T的抗肿瘤效果，研究表明TGFBR2敲除可规避TGFβ1的抑制作用。
TALEN基因编辑造就通用CAR-T蓝图
Cellectis作为通用细胞疗法领域的领航者之一，其拥有20余年的基因编辑经验。该公司基于其TALEN基因编辑技术的同种异体CAR-T技术平台开发的通用CAR-T(UCART)产品一直处于该领域全球临床进展的领先水平，主要用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。目前，管线中6款同种异体CAR-T细胞疗法均已获批临床（其中包括合作项目），包括：UCART19、UCART22、UCARTCS1、UCART123、ALLO-501、ALLO-715。
▲研发管线：（图片来源：Cellectis官网）
➤ UCART123
UCART123是Cellectis全资拥有一款同种异体CAR-T细胞研究药物，其利用TALEN技术，对T细胞进行基因编辑，使之特异性识别CD123抗原，旨在治疗急性髓细胞性白血病。目前，该疗法正在进行一项1期剂量递增研究，旨在评估UCART123构建体的安全性、持久性和临床活性。据悉，该公司将在今年ASH年会中以口头汇报形式介绍其在1期临床试验AMELI-01中治疗R/R AML患者的初步临床数据。
➤ UCART22
UCART22同样是Cellectis全资拥有的TALEN基因编辑CAR-T候选产品，靶向CD22，旨在治疗复发和难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。目前，该疗法也正在一项1期剂量递增临床研究BALLI-01中进行评估。百吉生物正在招聘质粒工程师，月薪1w左右，点击查看>>>
➤ UCARTCS1
UCARTCS1是一款同种异体、现成的、基因编辑的T细胞候选产品，其设计用于治疗表达CS1/SLAMF7的血液系统恶性肿瘤。现阶段该疗法正在1期临床试验MELANI-01中评估UCARTCS1针对难治性/复发性多发性骨髓瘤患者的安全性、扩增、持久性和临床活性。该公司将计划将在今年ASH年会会上展示UCARTCS1抗肿瘤活性的临床前数据。
➤ UCART19
UCART19针对的是恶性血液瘤细胞表面表达的CD19抗原，最初开发用于急性淋巴细胞白血病。此前临床数据显示，在接受氟达拉滨、环磷酰胺和CD52单抗淋巴清除方案的成人和儿童患者群体中，完全缓解率达到82%。且安全性可控，这些数据初步证明了UCART19的安全性和耐受性。
2015年，Cellectis与Servier签署了合作协议修正案，Servier获得开发和商业化UCART19的全球独家权利，该产品目前由Servier和isolate联合开发，仍处于1期临床。
➤ ALLO-501
ALLO-501具有与UCART19相同的构造和相同的编辑过程，但使用不同的过程制造，旨在用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。ALLO-501同样由Servier和isolate联合开发，并由Cellectis独家授权。
➤ ALLO-715
ALLO-715是一种针对BCMA的工程化同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。目前已启动治疗R/R MM 的 1期试验。
➤ UCART20x22
UCART20x22是基于其专有的TALEN基因编辑技术完全自主设计、开发和制造的一款双靶点同种异体CAR-T候选产品，该药物同时靶向CD20和CD22，这两个靶点都是B细胞恶性肿瘤中经过验证靶点，具有增强肿瘤细胞杀伤和增加抗原靶向广度的潜力，是B细胞NHL的理想靶点。
UCART20x22的IND申请于今年8月1日获FDA批准，以推进针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的1/2a期临床试验NatHaLi-01，并计划在今年下半年开始招募患者。
结语
近年来，专注于发展同种异体疗法的公司正呈现增长趋势，可见通用型CAR-T细胞疗法已然经成为各制药企业研发CAR-T细胞疗法的另一重要方向。而从各大型制药公司对其展开的布局也已经表明了其潜在的应用和商业价值。就国内而言，已有不少企业在此领域有所布局，如邦耀生物、亘喜生物、茂行生物、北恒生物、科济药业、等。尽管目前还处在早期临床阶段，但已经在安全性和疗效方面取得了一定成效，未来随着技术的创新发展，相信通用型CAR-T的安全性与疗效必将进一步提升，为患者带来价格更低、更即时可用的“现货”疗法。
参考资料：
1.网页链接
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