2022年11月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年11月9日，致力于使用RNA疗法治疗癌症的公司TransCode Therapeutics公布了其RNAi疗法候选药物TTX-siPDL1治疗胰腺癌的积极临床前结果，目前该公司是唯一一家使用RNAi靶向PD-L1的公司。
TTX-siPDL1将靶向PD-L1的siRNA作为其功能成分，可能触发PD-L1 mRNA的降解和/或翻译抑制，在转录后水平上使PD-L1失活，同时使用公司专有的纳米颗粒递送系统进行递送。
TransCode将一种高侵略性的小鼠细胞系直接植入受体小鼠的胰腺中，构建出了胰腺癌动物模型，在用TTX-siPDL1与标准化疗药物吉西他滨联合进行每周两次的治疗后，肿瘤体积是未接受治疗的动物的25%；到治疗的第五周，75%接受联合治疗的小鼠仍然存活，单独接受标准化疗的小鼠只剩25%。
对接受治疗小鼠体内肿瘤的免疫细胞分析表明，TTX-siPDL1成功地抑制了PD-L1和免疫细胞的激活，这与检查点抑制剂的已知作用机制（MOA）一致。
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对于siRNA而言，递送平台是药物在人体内不被降解、保持其有效性的关键。TransCode研发了纳米颗粒递送平台TTX，使用氧化铁纳米粒子向肿瘤细胞内部递送药物，可以实现MRI成像，量化药递送效率，具有长循环半衰期、避免早期肾脏和肝脏清除、高特异性在肿瘤细胞及转移部位中积累、高亲和力、高稳定性、低毒性以及低免疫原性等优势。
▲ TTX结构 图源：TransCode官网
该平台旨在克服现有脂质和脂质体系统在肿瘤细胞和转移部位内递送RNA治疗剂所面临的挑战，已经在临床前研究中证实了递送RNA药物的能力，包括siRNA、反义寡核苷酸（ASO）和非编码RNA模拟物。
▲ 公司管线 图源：TransCode官网
TransCode采用模块化药物设计方法开发候选药物，基于治疗开发的模块化设计、遗传密码、纳米载体递送机制以及图像引导四个元素来进行研发，公司共有三款RNAi药物，主要治疗候选药物TTX-MC138用于治疗转移性癌症，并在今年10月公布了最新临床数据，TTX-siLIN28b这款RNAi药物同样进入了临床前阶段。其余三款药物TTX-RIGA、TTX-CRISPR和TTX mRNA仍在早期研发阶段。
胰腺癌与创新免疫疗法
胰腺癌位置隐匿、恶性程度高、侵袭性强、预后极差，被称为“万癌之王”。世卫组织公布的2020年全球癌症数据显示，全球癌症死亡病例996万例，其中胰腺癌死亡47万例，位居癌症死亡人数第七，同时这种癌症的五年生存率只有5%-10%，晚期患者的五年生存率约为0.1%。
目前，胰腺癌已被证明难以用常规药物治疗，并且对早期的免疫疗法产生了一定抗性，部分原因是由于肿瘤周围存在着厚厚的纤维冠层，抑制了治疗药物和免疫细胞进入肿瘤，这一领域仍需要更加有效的治疗手段。
CAR-NK
2021年12月，Gastroenterology杂志上发表了一项创新性研究论文，文章表明，CAR-NK疗法能够精准靶向胰腺癌特殊靶点PSCA，显著抑制胰腺癌。研究人员将同种异体PSCA基因与脐带血来源的CAR-NK细胞相结合（PSCA-CAR_s15-NK）并回输进小鼠模型中，NK细胞在小鼠体内持续存活超过90天，表现出了治疗胰腺癌的强大潜力。
TCR-T
2022年6月，一篇题为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”的文章在The New England Journal of Medicine上发表，研究人员对患者的T细胞进行了体外改造，使其表达两种不同的TCR，从而能够识别被HLA-C*08:02分子呈递的包含G12D突变的多肽，并且不会对野生型的KRAS产生反应，从而精准靶向携带KRAS G12D突变的胰腺癌细胞。
这位接受治疗的胰腺癌患者此前曾经过大量治疗失败，在接受针对KRAS G12D突变的新型TCR-T疗法后，患者全身的转移病灶缩小了72%。使用TCR细胞疗法靶向KRAS G12D突变能够介导转移性胰腺癌肿瘤的消退，但TCR-T疗法取决于病人的特定HLA基因型，目前还需要更多前瞻性的临床试验来对这种疗法做进一步的验证。
MultiTAA-T细胞疗法
2022年1月，Marker Therapeutics宣布FDA授予其多抗原靶向T细胞疗法（MultiTAA-T细胞疗法）MT-601孤儿药资格，用于治疗胰腺癌。MT-601是Marker Therapeutics基于其MultiTAA技术平台研发的一种多抗原靶向T细胞疗法，能够靶向多达6种抗原，包括PRAME、NY-ESO-1、Survivin、MAGE-A4、SSX2、WT-1，目前尚未公布这一药物针对胰腺癌的试验数据。
肿瘤疫苗
2022年6月，BioNTech公司在ASCO年会上公布了其基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）autogene cevumeran（BNT122）在1期试验中的最新数据，这种个性化mRNA肿瘤疫苗与PD-L1抑制剂atezolizumab和化疗联用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的1期临床试验中展现出良好的疗效和安全性。
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小结
TransCode的RNAi疗法及纳米颗粒递送载体是一种独特的治疗胰腺癌的手段，除了文中提到的疗法外，还有不少其他疗法也在开展针对实体瘤的研究，例如科济药业靶向Claudin18.2的CAR-T疗法CT041，这种药物主要治疗胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌。目前，这些药物仍都处在临床试验以及临床前阶段，相信随着技术水平以及对胰腺癌这种“万癌之王”的认识进一步提高，现有的药物也将进一步提升有效性、安全性以及可及性。
参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
3.Teng, Kun-Yu et al. “Off-the-Shelf Prostate Stem Cell Antigen-Directed Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cell Therapy to Treat Pancreatic Cancer.” Gastroenterology vol. 162,4 (2022): 1319-1333. doi:10.1053/j.gastro.2021.12.281
4.Leidner R, Sanjuan Silva N, Huang H, Sprott D, Zheng C, Shih YP, Leung A, Payne R, Sutcliffe K, Cramer J, Rosenberg SA, Fox BA, Urba WJ, Tran E. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119. doi: 10.1056/NEJMoa2119662. PMID: 35648703; PMCID: PMC9531755.
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