2022年10月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--自细胞疗法的概念提出以来，这一领域的热度始终没有消减。近年来CAR-T疗法的成功也是对细胞疗法治疗潜力的一次验证。但是目前已经上市的均为自体CAR-T疗法，自体CAR-T制备成本高周期长，这也是所有自体细胞疗法都会面临的问题。这就促使研究人员将目光投到通用型、即时可用的“现货型”细胞疗法上。
现阶段在研的通用型细胞疗法可以通过其来源广泛地分为三类，一是需要基因改造实现通用的CAR-T细胞疗法，包括αβ T以及Treg细胞；二是包含NK、DNT和γδ T在内的天然通用细胞疗法；三是由iPSC衍生的免疫细胞疗法。这三种细胞疗法并非泾渭分明，天然通用细胞也可以经过基因改造来增强靶向杀伤能力，iPSC衍生的免疫细胞疗法也包括了类似于iPSC衍生的NK以及CAR-NK、CAR-T细胞等形式。
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基因改造的通用型CAR-T疗法
αβ T细胞占T细胞95%以上，是体内具有T细胞分化标记、执行T细胞功能主要的细胞群，常规的CAR-T疗法一般采用αβ T细胞。
调节性T细胞（Treg）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，具有抑制机体免疫反应、对自身抗原主动耐受、参与肿瘤免疫逃逸、抗炎等作用，约占人外周血CD4+T细胞的5%-10%。
通用CAR-T的T细胞来源包括健康志愿者的外周血单核细胞、脐带血衍生的T细胞以及iPSC，在成功导入CAR基因后可以得到高质量的CAR-T细胞。
▲ 通用型CAR-T原理 图源：参考资料1
由于供受体之间存在免疫遗传学差异，可能会引起移植物抗宿主反应（GvHD）或宿主抗移植物反应（HvGD），影响治疗效果。开发通用型CAR-T细胞疗法，必然要解决同种异体细胞治疗引起的免疫排斥反应。目前普遍采取的手段是通过基因编辑技术将CAR-T的TCR敲除，减少其对患者的识别和攻击并降低GvHD风险；将负责呈递抗原的HLA类分子敲除，降低异体来源CAR-T细胞的免疫原性，并且增强其杀伤、扩增活性。
目前临床上使用的基因编辑技术主要为第二代的TALENS和第三代的CRISPR/Cas9，可高效敲除编码TCR和HLA分子的基因，此外也有不使用基因编辑而通过病毒载体导入TIM肽来减少GVHD的产品报道。
▲ 通用型CAR-T基因编辑 图源：参考资料1
当下全球已有多家公司布局通用型CAR-T，海外先驱包括Cellectis、Allogene、Caribou和Poseida Therapeutics等，国内入局企业包括科济药业、北恒生物、亘喜生物、邦耀生物等，国内外进展差别不算太大，在研管线大多还处于早期阶段。这些在研药物大多针对血液瘤，也有不少用于治疗实体瘤，针对的靶点则多种多样，其中BCMA、CD19较多，也有不少双靶点通用型CAR-T药物在研。
天然通用细胞疗法
NK细胞是天然免疫系统中最重要的细胞，数量较少，在外周血中约占淋巴细胞总数的15%，具备天然杀伤活性，不需要预先由抗原致敏也不需要抗体参与，并且没有MHC限制，也就是说是一种通用性免疫细胞。
双阴性T细胞（double-negative T cells，DNT）是一类CD4- CD8-的细胞，具有抗急性髓细胞白血病（AML）效应并且不会引起GvHD，γδ T由γ链和δ链组成，约占人体内T细胞数量的5%。这种T细胞能够更加灵敏迅速地识别目标抗原而不受限于MHC(组织相容性复合物)，同样不会引发患者的GvHD，这些细胞都具有成为通用型细胞疗法的潜力。
虽然这些细胞本身就有成为通用型疗法的潜力，但添加CAR结构可以增强细胞的靶向性，实现对肿瘤的针对性杀伤。在CAR-T疗法大获成功之后，CAR-NK、CAR-γδT等领域的热度也在持续上升。
布局天然通用型细胞疗法或衍生的CAR-细胞疗法的企业也不在少数，大多处于早期临床或临床前阶段。其中，通用型NK疗法国外的进展较国内快，国内大部分处于早起开发阶段（以各企业官网公布进度为准），针对血液瘤与实体瘤均有在研的产品，布局天然型NK疗法的公司包括Nkarta Therapeutic、Fate Therapeutics等，而国内则有国健呈诺、博生吉、百济神州、传奇生物等公司。
对γδ T细胞而言，国内外已有不少企业布局了该领域，大多已注册的γδ T疗法临床试验主要集中在1期阶段，国外企业研发进展较快的已进入临床3期；国内传奇生物、河北森朗生物、清辉联诺、博生吉、上海细胞治疗集团、暨德康民等企业均有布局，但进展相对国外较慢，大多处于临床前阶段。DNT疗法企业国内目前仅瑞顺生物一家，目前已获批临床。
iPSC衍生的免疫细胞
iPSC的分化潜能使其可以通过体外诱导分化成为免疫细胞，同时结合的基因编辑技术，可以将导致免疫排斥的基因敲除，可以解决免疫排斥反应的问题，从而生产出通用型免疫细胞治疗产品。
iPSC可以分化成多种不同的细胞类型，在此基础上，可以产生多种类型的通用型免疫细胞疗法，包括iPSC-CAR-T、iPSC-CAR-NK等等。这些经基因工程改造并诱导分化的免疫细胞不会引起免疫排斥反应，同时可以表达各种不同的治疗性蛋白，并且在需要时可以扩增分化成为“即用型”T细胞或NK细胞疗法。
▲ iPSC衍生细胞治疗原理 图源：Fate官网
布局iPSC衍生免疫细胞疗法的公司不在少数，大多也处在临床前或早期临床试验阶段。国外有Cynata、Fate、Century、Cytovia等，国内则有赛元生物、星奕昂、呈诺医学、启函生物、昕传生物等公司在积极布局，治疗领域同样涉及了血液瘤与实体瘤等领域。
小结
在自体细胞疗法具有极高有效性但可及性较低的情况下，无论用于治疗血液瘤还是实体瘤，通用型细胞疗法必然是未来的发展方向。这一领域目前尚未出现上市的药物，但是已经有越来越多的临床数据公布，证实了通用型细胞疗法在多个疾病领域的安全性有效性。
虽然文中将通用型细胞疗法分为了三大类，但实际上T细胞和NK细胞的来源多种多样，在研药物也有不少来自于iPSC。目前有不少制药巨头积极布局通用型细胞疗法，从他们的动向来看，iPSC作为一种安全有效并且相对而言更加便捷的细胞来源，或许是未来通用型细胞疗法的主要发展方向之一。
参考资料：
1.comAbou-El-Enein M, Elsallab M, Feldman SA et al. Scalable Manufacturing of CAR T cells for Cancer Immunotherapy. Blood Cancer Discov. 2021 Sep;2(5):408-422.
2.各公司官网