2022年10月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，强生发布第三季度财报，制药业务销售额达132亿美元，同比增长2.6%。其银屑病药物Tremfya、多发性骨髓瘤药物Darzalex、自身免疫疾病治疗药物Stelara表现亮眼，后两者营收均超过20亿美元。不过作为强生畅销药的Stelara将于明年失去专利保护，仿制药处于3期临床阶段。据预测，Stelara遭到仿制药竞争将在未来3-4年。
▲ 强生第三季度财报（图片来源：强生）
其实，生物医药行业研发向来具有投资大、周期长、风险高的特点。企业往往会为其产品进行专利布局，从而依靠专利保护的排他权独占市场。而一个好的专利“护城河”不仅能够为企业增加核心优势，还能够使企业在融资过程中为赢得资本青睐加码。
近年来，全球生物医药领域快速发展，而因专利保护期届满而导致利润出现断崖式下跌的现象日益突出，也引发了业界广泛关注。据欧盟披露数据显示，仿制药进入市场2年后，其报价仅为原研企业的40%。这对原研药而言是一种洪流般的冲击。曾经连续10年全球销量第一的降血脂立普妥在专利到期后，销售量暴跌至顶峰时期销售额的14%。专利悬崖也导致企业在10-20年内需要面临核心业务调整。
▲ 图片来源于网络
而我国生物医药正逐步进入从仿制药到创新药的高速发展阶段，广大药企越发重视自主研发和申请专利，如何未雨绸缪应对专利悬崖将会是整个生物药行业都需要考量的重大问题。对于国内企业而言，制药巨头们的策略不仅具有借鉴意义，或许也是一个出海或发展的契机。
百吉生物正在招聘高级科学家，薪资面议，点击查看>>>
专利悬崖的三大应对之法
据2021年FiercePharma公布的数据来看，未来10年将会有多款超重磅药物面临专利悬崖问题，如艾伯维的修美乐、默沙东的Keytruda、BMS的Revlimid等。整体而言，目前制药企业面对专利悬崖可选择的策略主要分为三种，即：延长专利保护期、开拓管线、价格战共享市场。
1. 延长专利保护期
在美国，药品专利有资格获得专利期限延长（PTE），以补偿由于药品监管审批程序延迟而导致的专利期限损失。其主要分为两种方式：一种是由专利审查延误而给予保护时间补偿；另一种是因药品行政许可审批程序耽搁而给予的时间补偿。据公开数据披露，2021年11月已提交的267份PTE申请中有47%获得PTE证书，平均获得的天数在1031天。
此外在申请专利方面，针对一款药物，企业往往会采取“基础专利+外围专利”的策略。除了药物本身核心的活性成分外，还会在递送方式、使用方法、制备工艺等各方面设置专利壁垒。在这一点上，艾伯维为其“药王”修美乐修筑的“专利丛林”可以说是一个典型案例。
▲ 图片来源于网络
艾伯维为修美乐申请了超过300项专利，包括了并非针对产品本身的专利，而这使得仿制者在很难不触及修美乐专利权的情况下复制该药物。值得注意的是，修美乐在美的专利有近一半是在其2014年第一件专利期满后提交的，通过不断获得同一产品不同功能专利的策略，修美乐的专利保护期得以延伸。
这种围绕产品，沿着技术分支或研发流程进行布局，以累叠专利有效期而保护产品的方法似乎已经是行业共识。据已披露信息显示，药企在基础专利期满之前申请的外围专利与基础专利的之比约为7:1，这显然是为了将竞争对手排除在市场之外。通常来说，延长专利保护期一般是企业首先考虑的策略，但这只能算是一种“缓兵之计”，毕竟专利期满是一个绕不开的问题，合理利用这一缓冲期进行下一步调整才是重中之重。
2. 开拓管线
专利悬崖的到来将有可能使得公司财务出现巨大缺口，而这在对专利保护资产依赖度高的企业中更易发生。艾伯维的修美乐、默沙东的K药都是年销售额过百亿美元的超级重磅炸弹，单品销售额均占企业总销售额的40%以上，这也意味着两家企业的收入对各自的单品依赖较强，那么寻找“继任者”将会是一个迫切的问题。
合理且承接有序的管线布局是企业的“有生力量”，自主研发是一条弥补管线后劲不足的道路，但新药研发的“双十定律”也促使更多企业选择“买”。如罗氏43亿美元收购基因疗法企业Spark Therapeutics，默沙东27.5亿美元布局抗体偶联药物赛道收购VelosBio，辉瑞114亿美元收购抗癌公司Array BioPharma……提前布局，陆续推出产品才是一个企业应对专利悬崖，持续发展的长远之计。
▲ 图片来源于网络
在巨头并购、合作的契机下，这或许会成为国内创新药企License out的一个机会。据不完全统计，今年以来已有超15家企业完成了海外授权，涉及项目包括ADC药物、CAR-T疗法、PD-（L）1等。基于国内创新药整体起步较晚的背景，有观点认为License out将是未来一段时间出海的主流模式，通过与海外企业合作实现优势互补，降低研发风险，并且能够加速国产创新药打入国际市场，获得大量现金流。这也不失为一条好路。
3. 价格战
仿制药的最大优势在于价格，而面对仿制药的冲击，打价格战也是一种方法。修美乐在欧洲失去专利保护后，艾伯维降价约89％，在一定程度上迫使仿制药潜在竞争者考虑是否进入市场，但最终结果还是不太理想，2021年欧洲销售额下跌10%。
▲ 图片来源于网络
不过，价格战作为一种辅助性手段还是可取的，毕竟在收回成本的情况下，能多卖一点是一点。
总结
未来的10-20年专利悬崖问题或将会是一轮新的洗牌，但对于国内创新药企来说也是一个机遇。无论是提前研究巨头布局，还是License out，亦或是其他，所谓是好风凭借力，送我上青云，学习前人经验推陈出新更能助力创新药加速发展。
参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
3.企业官网
——近期热门活动一览——
10月25日，外泌体大规模生产工艺难点解析