2022年10月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--想过直接在体内制造溶瘤病毒吗？近日，Oncorus公司在Nature Communications上发表了一篇题为“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究论文，展示了其"合成RNA病毒"在治疗癌症方面的潜力，在多种临床前模型中能够选择性杀伤肿瘤细胞，展现出强大的抗肿瘤疗效，且具有良好的安全性。
这一所谓的"合成RNA病毒"实际是由LNP包裹了溶瘤病毒的RNA基因组（vRNA）制备而成，vRNA/LNP这一设计可支持重复静脉给药，避免中和抗体影响。
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在此项研究中，研究者选用了两种合成RNA病毒候选药物，塞内卡山谷病毒(SVV)和柯萨奇病毒A21 （CVA21），均证明了该合成病毒免疫疗法具有良好的耐受性和抗肿瘤功效。
研究结果显示，一旦vRNA/LNP被内化并释放到肿瘤细胞的细胞质中时，vRNA复制并产生一系列传染性病毒体，这些病毒体在局部扩散，直接杀死邻近的肿瘤细胞，并促进免疫细胞向TME募集。
▲ 合成RNA病毒作用机制的示意图
图片来源：参考资料2
其次，通过合成SVV给药后，显著抑制了NCI-H446小细胞肺癌（SCLC）异种移植物的肿瘤生长，并观察到肿瘤（> 500 mm）消退，而没有显著的体重减轻。为了探索静脉注射合成SVV后的剂量反应关系，还研究者进行了剂量滴定。结果显示在所有剂量水平上都观察到了NCI-H466异种移植肿瘤的有效肿瘤生长抑制（TGI），在0.1 mg/kg或更高的剂量下达到了最大TGI。
▲静脉注射SVV显著抑制肿瘤生长
图片来源：参考资料2
而在原位SCLC模型中，经合成SVV两次静脉给药后延长了小鼠近两倍的生存期。根据治疗后10天检测的δ样配体3 （hDLL3）标记物评估显示，在用合成SVV治疗的小鼠中，肿瘤负荷显著降低，并且肺中出现大范围的肿瘤坏死。
▲ 在原位SCLC模型中，合成SVV治疗延长小鼠生存期
图片来源：参考资料2
此外，为验证vRNA/LNP递送系统对病毒中和抗体的耐药性，研究者用对照兔血清或对SVV（S177A）和SVV（S177A--IRES2）病毒具有中和效力的兔抗SVV血清对免疫缺陷小鼠NCI-H466进行被动免疫（后者由合成SVV中的vRNA编码），然后比较了0.1 mg/kg合成SVV或SVV（S177A-IRES2）病毒体的抗肿瘤功效。
▲合成RNA病毒对中和抗体耐药性研究
图片来源：参考资料2
结果显示，在抗SVV血清预处理的小鼠中，静脉给药SVV（S177A-IRES2）的疗效完全消失，而合成SVV仍能有效抑制NCI-H466异种移植物的生长。
值得一提的是，另一合成RNA病毒候选物CVA21在给药后，在SK-MEL-28黑素瘤模型中同样观察到低剂量水平的完全肿瘤消退，且没有明显的体重减轻。
▲黑素瘤模型中静脉注射CVA21观察到低剂量水平的完全肿瘤消退
图片来源：参考资料2
整体而言，vRNA/LNP免疫疗法具有良好的耐受性和肿瘤特异性，其在异种移植、PDX、GEMM和同系模型等多种癌症模型中均观察到疗效，并在原位小细胞肺癌（SCLC）肿瘤模型中观察到存活益处。这些结果预示了该疗法在用于治疗癌症领域的巨大潜力。
值得注意的是，Oncorus基于此平台技术已开发了两个vRNA/LNP免疫疗法项目，ONCR-021和ONCR-788，其分别编码优化的CVA21和SVV病毒。在临床前模型中，已初步证明了ONCR-021、ONCR-788在静脉内给药时，能够成功地将选择性自我扩增的病毒基因组递送至肿瘤，并在肿瘤内产生具有复制能力的病毒体，从而刺激免疫系统并引起肿瘤生长抑制。该公司计划在2023年年中向FDA提交ONCR-021候选产品的IND。
▲ 研发管线 图片来源：Oncorus公司官网
结语
溶瘤病毒（OVs）作为新型肿瘤免疫治疗手段，其可以选择性地复制和杀死癌细胞而不伤害健康组织。但目前OVs治疗局限于向肿瘤部位注射给药，需要全身抗肿瘤反应才能对非注射部位有效，而静脉注射因为抗病毒中和抗体而受到严重限制。
vRNA/LNP具有将目前OVs疗法病灶内注射转变为静脉重复给药的潜力，同时也代表了一种基于RNA的癌症治疗新模式。在此项研究中表明了其在临床前模型中具有良好的疗效与安全性，甚至是存在抗病毒中和抗体的情况下。此外，也在啮齿动物和非人灵长类动物中证明了其具有良好的耐受性。这些数据显示了该疗法作为单一疗法或与包含ICIs的标准治疗方案组合用于治疗肺癌和其他肿瘤适应症的临床潜力。期待Oncorus专有的静脉注射vRNA免疫治疗平台能够开创更加新颖的基于RNA的病毒免疫治疗模式，为患者带来更加安全有效的治疗选择。
参考资料：
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