2022年9月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，美国休斯顿卫理公会癌症中心/威尔康奈尔医学院鲁勇团队在 Cancer Cell 期刊发表了一篇研究论文，研究中提出的一种新型肿瘤治疗模式，在治疗耐药肿瘤方面展现出很有潜力的治疗效果。
该研究描述了一种溶瘤病毒（粘液瘤病毒，MYSV）与过继细胞疗法（CAR-T，TCR-T）协同作用，能够诱导一种以前未观察到的癌细胞死亡方式——自亡（autosis），高效地靶向并摧毁癌细胞，为治疗耐药癌症带来新的希望。
这种被称为自亡的死亡方式特别适用于实体瘤，靶细胞附近的抗原阴性肿瘤细胞也将因为“旁观者效应”而被杀灭。因此，这种效应可以显著增强双重疗法对肿瘤的杀伤效果，甚至包括了难以治疗的耐药实体瘤。
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总的来说，溶瘤病毒疗法和细胞疗法联合使用可以诱导“冷肿瘤”转变成免疫细胞可以识别和摧毁的“热肿瘤”，允许CAR-T细胞或TCR-T细胞进入肿瘤环境增殖和激活，最终彻底清除肿瘤细胞。这项研究可能为某些耐药性肿瘤或实体瘤提供了一种潜在的临床解决方案。
该研究共同通讯作者，亚利桑那州立大学免疫治疗、疫苗和病毒治疗生物设计中心的主任 Grant McFadden 博士表示，这项工作肯定了溶瘤病毒疗法与免疫疗法相结合的联合疗法对难以治愈的癌症的巨大治疗潜力。
提升过继细胞疗法抗肿瘤效力的前沿进展
细胞疗法在血液瘤治疗领域取得了令人瞩目的成就，但在早期的临床治疗中，细胞疗法仍然展现出了一定局限性，针对此，除了与溶瘤病毒联用外，科学还采取了多种措施来克服这些局限性，下面就科学家提升过继细胞疗法抗肿瘤效力的近期研究进展做一个简单的盘点。
Nature：全新一代非病毒定点整合CAR-T在临床试验中展现出优越安全性和有效性
2022年9月1日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其与华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院合作的非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART®）研究成果于8月31日正式在国际顶级学术期刊Nature上发表。
邦耀生物利用Quikin CART®平台开发了PD-1敲除非病毒定点整合CD19 CAR-T产品（BRL-201）。在临床前研究中，相比于慢病毒转染和结合基因编辑技术敲除PD1的CAR-T细胞，BRL-201无论在PD-L1高表达还是低表达的肿瘤细胞中，都显现出更强、更持久的杀伤效果，小鼠生存率得到显著提高。
机制研究表明，Quikin CART®技术本身能显著提高记忆性T细胞的比例，且PD1表达下调可以有效增强T细胞的抗肿瘤免疫功能。在BRL-201治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤临床试验中，8例患者接受治疗后，未观察到CAR-T相关的神经毒性和2级以上细胞因子风暴，证明了BRL-201具有出色的临床安全性。
Nature：抑制RASA2基因可让T细胞在肿瘤微环境中持续杀死癌细胞，有望治疗一系列实体瘤和血液瘤
用于免疫治疗的T细胞会因为对抗癌细胞的任务而变得功能衰竭，或者在进入肿瘤时失去活性。在一项新的研究中，通过对这些细胞的基因组进行基于CRISPR的编辑，研究人员使这些治疗性的T细胞变得更有活力。这一发现可能有助于克服限制这种有希望的疗法成功遏制实体瘤和液体肿瘤的一个主要因素。
Nat Biotechnol：利用改进的CRISPR-Cas9基因编辑系统将较长的DNA序列高效引入细胞基因组中的精确位点
CRISPR-Cas9基因编辑系统的一种新变体使得它更容易对大量细胞进行基因改造，这种方法让科学家们能够以非常高的效率将特别长的DNA序列引入细胞基因组的精确位置，而不需要传统上用来携带DNA进入细胞的病毒递送系统。
在这项研究中，研究人员使用新的DNA模板产生了超过10亿个靶向多发性骨髓瘤的CAR-T细胞。CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞，可以有效对抗特定的细胞或癌症。有了新的由Cas9指导的单链模板，大约一半的T细胞获得了新的基因，因而被转化为CAR-T细胞。
论文共同作者、加州大学旧金山分校血液学与肿瘤学科医学助理教授Justin Eyquem博士说，“我们知道，将DNA模板靶向基因组中称为TRAC（T-cell receptor α constant, T细胞受体α恒定区）位点的特定位点，将会提高CAR-T细胞的抗肿瘤效力。这种新的非病毒方法使我们能够更有效地实现这一目标，这将加快下一代CAR-T细胞疗法的开发。”
Science子刊：重大进展！注射一种水凝胶有望治疗胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤非常具有侵略性，它们会渗透到周围的组织中，手术难以全部切除，导致肿瘤容易复发。针对此，研究人员开发了一种水凝胶，它可以被注射到切除肿瘤后留下的脑腔中。研究人员指出，这种水凝胶给送方法效果很好，因为它完全填满了脑腔，缓慢地将它携带的纳米颗粒释放到周围组织中，并促进杀癌免疫反应。
这种水凝胶含有携带着编码嵌合抗原受体（CAR）的基因的纳米颗粒，这些纳米颗粒旨在进入某些类型的免疫细胞---称为巨噬细胞---并使它们表达可以靶向胶质瘤干细胞的CAR，由此产生的巨噬细胞称为CAR巨噬细胞（CAR macrophage, CAR-M）。这些免疫细胞通常会清理体内的传染性入侵者，但在肿瘤环境中，它们可能会转变为抑制免疫系统和促进癌症生长的形式。由于手术造成的炎症，这些叛变的巨噬细胞会涌向手术部位，可能会助长癌症复发。研究人员说，“我们想利用这些巨噬细胞，把它们从敌人变成盟友。”
为了做到这一点，这些纳米颗粒进入这些巨噬细胞并使它们表达的CAR靶向一种叫做CD133的糖蛋白，这是胶质瘤干细胞的一种标志物。Hu及其研究团队还添加了一种CD47抗体，它能阻止“不要吃我”的信号，从而促进CAR-M细胞识别癌细胞。针对小鼠模型的临床前结果显示这种水凝胶治疗成功地产生了胶质瘤干细胞特异性的CAR-M细胞 ---本质上就是在现场对巨噬细胞进行重编程，使之靶向并杀死任何残留的胶质瘤干细胞。
结语
细胞疗法作为当下热门的赛道之一展现出良好的市场前景，根据全球市场情报机构Fiormarkets发布的新报告，2017年全球细胞治疗技术市场大概达112亿美元。2018年至2025年的复合年增长率为16.81%，预计到2025年市场值将超过340亿美元。在庞大的潜在患者基数和良好的市场前景驱动下，大量药企涌入这一赛道。就目前而言，细胞疗法有望在未来成为主流肿瘤治疗方式，在过继性细胞治疗领域最核心的竞争力主要体现在管线进展、细胞产能以及产品疗效等方面。
参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
3.doi:10.1038/s41587-022-01418-8
4.doi:10.1038/s41586-022-05126-w
5.doi:10.1126/scitranslmed.abn1128
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