2022年9月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年8月31日，ImmunoGen发布了其靶向CD123的ADC药物Pivekimab Sunirine（IMGN632）的关键2期临床CADENZA的最新进展，该临床旨在研究IMGN632用于一线治疗原始浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的临床效果。
CADENZA招募的一线BPDCN患者包括原发性和曾患或现在同时患有血液学恶性肿瘤（PCHM）的患者。尽管在出现PCHM的BPDCN患者中已观察到完全缓解（CR），但由于先前或并发恶性肿瘤的影响，大多数患者不会实现完全的血液学恢复。对于这些患者来说，实现部分血液学恢复的完全缓解（CRh）是衡量临床获益的一个潜在的重要标准。
在CADENZA关键队列的前10名患者的数据中观察到：
4名原发性患者中有2名达到CR或CRc（临床完全缓解）；
6名伴随有PCHM的患者中有4名达到CR/CRc/CRh。
此外，在关键队列开放前入组的3名患者全都达到了CR/CRc（2名原发性患者，1名伴随有PCHM）。
结合最近关于CADENZA研究初步数据的B类会议，公司已与FDA达成一致，疗效分析将在原发性BPDCN患者中进行，以CR/CRc为主要终点，以CR/CRc的持续时间为主要次要终点。公司还将继续招募PCHM患者，以进一步探索IMGN632在该人群中的潜在益处。鉴于这是一种极其罕见的疾病，可研究患者需要更多的招募时间，因此ImmunoGen预计将在2024年报告主要和关键次要终点的一线数据。
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BPDCN是一种罕见的血液瘤，具有白血病和淋巴瘤的特征，患者会出现特征性的皮肤病变，淋巴结会受到影响并经常扩散到骨髓。这种侵袭性癌症需要强有效的治疗，往往需要进行干细胞移植，目前虽然已经有了靶向CD123的药物获批上市，但患者的治疗需求仍未得到满足。
IMGN632是ImmunoGen公司开发的一种由DNA烷基剂和CD123单克隆抗体组成的ADC药物，使用了公司的一种新型吲哚啉苯二氮卓（indolino-benzodiazepine，IGN）作为有效载荷（payload），它在不交联的情况下能使DNA烷基化。与其他DNA靶向有效荷载相比，IGN被设计为对AML（急性髓性白血病）细胞有很高的效力，但对正常骨髓祖细胞的毒性较小。
2020年10月，该疗法被FDA授予治疗BPDCN的突破性药物资格，目前，该药还被开发用于治疗血液系统恶性肿瘤，如AML、ALL（急性淋巴细胞白血病）。
CD123靶向治疗：开发受挫，前景广阔
CD123（IL-3 R alpha）是识别BPDCN的一个关键标志物，也是各种癌症治疗研究中的一个关键的靶点。CD123是异二聚体白细胞介素-3受体（IL-3R）的亚基，IL-3R是β共同受体家族成员。CD123在各种血液系统恶性肿瘤中广泛表达，同时在正常细胞中低表达，这使CD123成为非常有吸引力的靶点蛋白。
▲ CD123结构 图源：参考资料3
截至目前，靶向CD123的药物仅有一款上市，即Stemline Therapeutics公司研发的Elzonris（tagraxofusp）。该药物在2018年经FDA获批，为靶向CD123的细胞毒素，用于2岁及以上BPDCN儿科患者和成人患者的治疗。
除了ADC药物外，也有不少靶向CD123的CAR-T细胞疗法以及双抗药物，而CD123裸单抗的开发目前均已折戟。据统计，大部分研发药物多为CAR-T细胞疗法，这可能是因为CAR-T疗法可以很好地针对血液系统恶性肿瘤，而CD123是一个合适的针对血液瘤的靶点蛋白。
▲ 各种CD123靶向产品示意图 图源：参考资料3
CD123靶点最新进展
➤ 2022年4月，威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature子刊上发表了题为“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”的文章，文章研究显示，靶向CD123的CAR-T细胞特异性杀死白血病干细胞，有望阻止AML白血病复发。在这项临床前研究中，来自威尔康奈尔医学院的研究人员发现经过基因改造的免疫细胞（T细胞）成功靶向可能导致急性骨髓性白血病（AML）复发的特定癌细胞，即白血病干细胞，并在AML动物模型中证实了这种方法的有效性。这种新的细胞疗法目前正在进行1期临床试验，最终可能帮助AML患者保持无癌状态。
➤ 2022年4月，Cellectis公司在Nature杂志上发表了两篇关于其通用型CAR-T候选产品UCART123的文章。UCART123是一种携带靶向CD123的CAR转基因同种异体T细胞。文章中提供了UCART123治疗AML和BPDCN的临床前数据，显示出UCART123存在强大的体内外活性，并为异基因CAR-T细胞疗法对AML的有效性提供了临床前概念证明。
小结
虽然CD123在理论上是一个可以有效针对血液瘤的靶点，但在临床开发上曾经经历了一些坎坷，证明了这种靶点在实际应用中仍存在着一定挑战。但随着技术的提升以及越来越多机制的发现，靶向CD123的药物在近年来也取得了不错的进展，期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。
参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
3.El Achi H, Dupont E, Paul S, Khoury JD. CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies. Cancers (Basel). 2020 Oct 23;12(11):3087. doi: 10.3390/cancers12113087. PMID: 33113953; PMCID: PMC7690688.
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