2022年6月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--基因疗法生物技术公司Freeline Therapeutics在6月14日宣布，在针对血友病患者的FLT180a 1/2期B-LIEVE剂量确认试验中，已经开始对第二个队列进行给药。
基于第一组的数据强度，同时与独立数据监测委员会的建议保持一致，第二组的患者将接受与之前相同的低剂量（7.7e11 vg/kg）的FLT180a以及优化后的优化的预防性免疫管理方案。
FLT180a是一款用于B型血友病的研究性基因疗法，使用有效的、合理设计的AAVS3衣壳，其中包含编码人类因子IX（FIX）的功能增益变体Padua变体的表达盒。其主要借助AAV基因载体将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。
此前FLT180a已在B-AMAZE中进行了研究，这是一项针对重度和中度B型血友病患者的1/2期剂量寻找试验，目标是使中度和重度B型血友病患者的FIX活性正常化。
另外，第一个队列的给药已于4月完成，数据表明了可预测和持续的因子IX正常化，功效和安全性数据将在2022年7月9日至13日在英国伦敦举行的国际血栓形成与止血学会（ISTH）大会上公布。
Freeline首席医疗官、医学博士Pamela Foulds认为，第一组试验的初始数据表明一次低剂量的FLT180a和短期的预防性免疫管理方案为B型血友病患者的功能性治愈提供了可能；也为计划在2023年上半年启动的3期试验增强了信心。
B型血友病
B型血友病是一种X染色体隐性遗传疾病，由凝血因子IX（FIX）基因缺陷引起。患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一，然而，携带凝血因子基因受影响副本的女性也可能出现症状。根据血液中FIX的水平，B型血友病分为轻度、中度和重度，目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、FIX浓缩物和重组FIX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
B-LIEVE剂量确认试验
B-LIEVE是FLT180a的1/2期剂量确认试验，以商业规模生产，使用短期预防性免疫管理，目标同样是使严重和中度血友病B患者的FIX水平正常化。起始剂量为7.7e11vg/kg是根据1/2期B-AMAZE剂量发现试验和多种建模方法的结果选择的。Freeline预计B-LIEVE试验将最终确定关键3期试验的给药剂量，该试验旨在持续使B型血友病患者在正常范围内实现可预测和持续的因子IX（FIX)表达。
Freeline是一家临床阶段的生物技术公司，总部位于英国，并在德国和美国开展业务，为患有遗传性全身性衰弱性疾病的人开发转化性腺相关病毒（AAV）载体介导的全身基因疗法。该公司的综合基因治疗平台包括研究、临床开发和商业化方面的内部能力，拥有B型血友病、法布里病和戈谢病1型的临床项目。
▲研发管线（图片来源：Freeline官网）
FLT190用于治疗法布里病，是一种含编码人α-Gal A转基因的重组腺相关病毒载体。目前该药物处于1/2期临床研究中。法布里病是一种罕见的X连锁遗传性疾病，α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突变导致α-半乳糖苷酶A结构和功能异常，代谢底物三已糖神经酰胺（GL-3）及相关鞘糖脂在多个器官内大量堆积，造成相关组织的功能障碍。
近期治疗血友病的AAV基因疗法进展
2022年6月，上海信致医药科技有限公司（信念医药全资子公司）申办的 “AAV载体表达人凝血因子FVIII基因治疗技术治疗血友病A的临床研究”（国科遗办审字〔2022〕GH2330号）的AAV（腺相关病毒）基因疗法临床研究通过中国人类遗传资源管理办公室审评。该基因疗法是一款静脉给药AAV的基因疗法，搭载的目的基因可过表达人凝血因子FVIII（hFVIII），用以提高机体血液FVIII的循环水平。
2022年6月10日，CDE官网公示，至善唯新 AAV基因治疗药物 ZS801 注射液临床试验申请已获受理。据悉，该项目将用于治疗B型血友病。至善唯新所采取的治疗策略是通过重组腺相关病毒（rAAV）搭载健康高效的凝血因子基因片段输送回患者体内，病毒不会整合到患者体内正常的染色体上，而是以一种独立游离的染色体形式长存于患者体内，并利用正常细胞内的氨基酸等原料物质为患者源源不断生产凝血因子，从而达到根治血友病的目的。
2022年5月，CSL Behring公司宣布其针对血友病B的研究性基因治疗药物etranacogene dezaparvovec的生物制品许可申请（BLA）已获得美国食品和药物管理局（FDA）优先审评资格。如果获得批准，这将是第一个治疗血友病B的基因疗法。Etranacogene dezaparvovec最初由uniQure公司开发，旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因。
2022年4月20日，CDE官网最新公示，上海天泽云泰生物医药有限公司VGB-R04注射液临床试验申请已获批准，适应症为先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。VGB-R04是天泽云泰自主研发的首个AAV基因治疗产品。VGB-R04静脉注射后，通过AAV衣壳蛋白介导的肝脏细胞转导，将VGB-R04表达盒递送至细胞核。VGB-R04表达盒以游离DNA的形式存在，在肝脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体（hFIX Padua）蛋白。肝脏表达并分泌入血的hFIX Padua蛋白替代缺失的先天性凝血因子IX发挥作用，从而纠正血友病B患者的凝血障碍。
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参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
3.Carlos J. Miranda, Jenny McIntosh, Liver directed AAV gene therapy to treat Gaucher disease, Molecular Genetics and Metabolism, Volume 126, Issue 2, 2019, Page S100, ISSN 1096-7192,
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