2022年2月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--基因治疗公司AVROBIO近日在第18届WORLD Symposium上，报告了其正在进行的胱氨酸病研究性基因疗法AVR-RD-04的1/2 期临床试验的中期数据。
AVROBIO对接受了 AVR-RD-04输注治疗的三名患者进行了12-26个月的随访观察，结果显示最初接受该基因治疗的三名患者仍未口服半胱胺。稳定的载体拷贝数(VCN)水平表明，在这些患者中观察到持续的疗效。第四名患者于2021年11月接受了治疗。到目前为止，在这4名接受治疗的患者中未报告与该药物相关的不良事件。
这项由加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的AVROBIO的学术合作者赞助的1/2 期临床试验正在评估 AVR-RD-04在以前接受过半胱胺治疗的成年患者中的安全性和有效性。
AVR-RD-04是一种基于慢病毒的研究性基因疗法，旨在通过患者自身造血干细胞来阻止或逆转胱氨酸贮积症的进展。在移植到患者体内之前，先收集干细胞并进行基因修饰，以表达功能性胱氨酸转运蛋白，这是一种运输蛋白，可减少胱氨酸在细胞内溶酶体中的积累，这种积累会导致胱氨酸贮积症的症状。
AVR-RD-04中期数据喜人
数据支持移植和减少症状的潜在持久性
中期VCN数据表明，前3例患者在基因治疗输注后12- 26个月可能达到平台期，每个二倍体基因组(dg)的VCN水平为1 - 2.6 VCN。VCN/dg是整合到细胞基因组中的转基因的平均拷贝数，用于帮助评估基因长期移植和基因治疗的持久性。
前三名输注患者的皮肤和肠粘膜活检表明胱氨酸晶体的数量减少，皮肤中每个细胞的平均胞浆内晶体在一年内减少，患者1为35%，患者2为64%，患者3为81%。在直肠活检中，患者1在18个月后减少了53%，患者2和3在12个月后分别减少了28%和86%。胱氨酸病的一个标志是胱氨酸在溶酶体(一种细胞器)中的积累，它导致组织和器官损伤，致使患者身体机能逐渐衰败。
无与药品相关的不良事件
迄今为止给药的四名患者的安全数据表明没有与药品相关的不良事件 (AE)。所有不良事件都与清髓性调节、干细胞动员、潜在疾病或先前存在的疾病有关。大多数 AE 为轻度或中度，并且在没有临床后遗症的情况下得到解决。
AVROBIO 首席医学官 Essra Ridha 医学博士说：“虽然只是中期数据，但我们相信迄今为止观察到的良好安全性，再加上持续的植入和多个其他临床措施的一致数据，在成年患者中建立了概念验证，并支持了我们‘使用患者自身造血干细胞作为单次注射的基因疗法，有可能有效对抗这种毁灭性的疾病’这一观点。”
根据AVROBIO提交的数据报告，结合美国食品和药物管理局 (FDA) 在 2021 年秋季 C 类会议后提供的反馈，并等待今年进一步计划的FDA互动的结果，该公司预计将于2023在美国启动AVROBIO-sponsored的试验，随后将在欧洲和英国开展。
AVROBIO总裁兼首席执行官Geoff MacKay表示：“胱氨酸病患者巨大的未满足需求是开发新疗法的强劲推动力。现有的药物治疗方案繁重且伴随大量副作用，同时治疗效果也并不理想，患者仍然面临疾病恶化的困境。而肾移植需要终生接受免疫抑制治疗，这显著缩短了患者生命。这些中期数据增加了我们对使用患者自身造血干细胞进行基因治疗方法的安全性和有效性的信心，并为AVROBIO赞助的拟于2023年开始的胱氨酸病临床试验奠定了基础。”
胱氨酸病（cystinosis）是指由于CTNS基因突变，导致溶酶体膜上L-胱氨酸转运蛋白（cystinosin）缺乏，胱氨酸在溶酶体内蓄积，引起眼、肾脏、神经、内分泌腺等多器官功能障碍的常染色体隐性遗传病。90%以上接受治疗的胱氨酸病患者需要在二十或三十岁左右进行肾移植。目前胱氨酸病的标准治疗方案是半胱胺药物治疗，这是一种对患者来说负担极重的治疗方案，患者每天需要服用几十粒药物，然而仍然无法完全抑制整体的病情发展。
在2020年，美国食品和药品管理局（FDA）就授予了研究性基因疗法AVR-RD-04治疗胱氨酸贮积症（cystinosis）孤儿药资格认定。
AVROBIO首席执行官兼总裁Geoff MacKay表示： “胱氨酸贮积症患者需要新的治疗方案，以防止胱氨酸在细胞溶酶体中积聚，从而导致角膜损伤和肾脏损害等并发症。尽管目前的护理标准改善了该病患者群体的前景，但它并没有阻止疾病的发展，也没有阻止一系列严重影响日常生活的衰弱性并发症。我们相信慢病毒基因疗法很可能非常适合全面治疗这些症状，因为它的设计目的是恢复全身和大脑的功能性胱氨酸转运蛋白。”
参考资料：
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