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2021年12月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--使用腺相关病毒（AAV）作为载体的基因治疗近年来已经成为了业界关注的焦点。AviadoBio近日宣布获得8000万美元的融资，所得款项将用于推进额颞叶痴呆（FTD）的基因疗法进入临床，并推进包括肌萎缩侧索硬化（ALS）潜在基因疗法在内的其他管线的研究。
AviadoBio正在开创基因疗法的新应用，以减缓、阻止、预防和潜在逆转神经退行性疾病。AviadoBio将下一代基因治疗设计与深厚的神经科学专业知识和以神经解剖学为主导的新型给药方法相结合，正在为显著未满足医疗需求的神经退行性疾病建立一系列变革性研究疗法。
该公司的主要项目AVB-PGRN是一种研究性的一次性AAV基因疗法，适用于具有GRN基因突变的FTD患者。
AVB-PGRN旨在通过在整个中枢神经系统中传递功能基因，以恢复正常的颗粒蛋白前体水平，从而减缓或阻止疾病进展。AVB-PGRN在大脑的丘脑中给药，通过利用大脑的神经元网络来最大化生物分布，以促进病毒载体和颗粒蛋白前体的运输。
▲ 研究管线进展（图片来源：AviadoBio官网）
神经退行性疾病的更多治疗策略
神经系统疾病是世界范围内导致残疾的最大单一原因，也是导致死亡的第二大原因。而FTD和ALS都是致命的神经退行性疾病。
FTD是65岁以下人群中仅次于阿尔茨海默症的最常见的痴呆症，主要影响额叶和颞叶皮质，但随着时间的推移会扩散到其他皮质和皮质下结构。目前尚无批准用于治疗FTD的药物。ALS是最常见的运动神经元疾病，会导致脑干以及大脑皮层和脊髓中的运动神经元进行性退化，并在三到五年内因呼吸衰竭而死亡。ALS除了对运动神经元影响，对其它细胞也有影响。额颞区神经元丢失导致的痴呆症状在ALS中很常见，研究发现，15%-50%的病例中ALS和FTD疾病症状会同时出现。
在ALS和FTD患者中，目前最常见的致病因素是C9ORF72基因内含子存在大量异常重复的GGGGCC序列。在大约5%到10%的FTD患者中，是由颗粒蛋白前体（GRN）基因突变引起，导致progranulin蛋白缺乏。颗粒蛋白原（PGRN）是一种复杂且高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多重作用。
Passage Bio的AAV基因治疗
基于AAV的基因疗法在难以靶向的器官（如大脑）中显示出了很大的优势，同时它又具有转导非分裂或缓慢分裂细胞（如神经元）的能力，通过单次给药可能提供长期的疾病治疗。
除了AviadoBio，AAV大牛James Wilson的创办公司Passage Bio也布局了治疗FTD的AAV基因疗法。
Passage Bio的基因治疗候选产品PBFT02是一种针对FTD-GRN的新型基因疗法，可以将编码GRN的修饰DNA传递到患者的细胞中。载体将通过单次注射直接传递到脑脊液（CSF）。这种载体和递送方法的目标是向CNS提供高于正常水平的PGRN，以克服GRN基因突变携带者中的PGRN的缺乏。Passage Bio已将其基因治疗候选药物推进到1/2期临床试验。
▲ PBFT02的工作原理（图片来源：Passage Bio官网）
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Alector的抗体药物
除了基因治疗，抗体药物也在FTD的治疗中显示出潜力。Alector的AL001是其研究管线中用于治疗神经退行性疾病的单克隆抗体，旨在提高原颗粒蛋白，这是大脑免疫活动的关键调节剂。AL001最初用于治疗由于前颗粒蛋白基因突变（FTD-GRN）而有风险患有FTD成年人。
AL001的2期研究INFRONT-2对三组FTD患者进行了研究：无症状的FTD-GRN突变携带者、有症状的FTD-GRN患者和FTD-C9orf72患者。结果显示AL001临床试验中耐受性良好。
Alector还正在进行AL001关键性3期临床研究INFRONT-3的患者招募。INFRONT-3是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估AL001在治疗有症状的FTD患者和前颗粒蛋白基因突变（FTD-GRN）的潜在FTD患者中的疗效和安全性。
参考资料：
1.网页链接
2.北京康旭医学《【基因与治疗】额颞叶痴呆（FTD）》
3.网页链接
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