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2021年9月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，由诺奖得主Jennifer Doudna联创的基因组编辑公司Intellia Therapeutics宣布，美国FDA已接受体外CRISPR/Cas9基因编辑技术改造后的TCR-T细胞疗法NTLA-5001的研究性新药(IND)申请，NTLA-5001靶向Wilms肿瘤1(WT1)抗原，用于治疗急性髓性白血病 (AML)的所有遗传亚型。
急性髓性白血病(AML)是一种血液和骨髓癌症，如果不立即治疗，会迅速致命。它是成人中最常见的急性白血病类型，自2018年以来，每年都会新增20000以上的新病例。尽管目前有治疗AML的标准方案（使用阿糖胞苷和蒽环类药物等），但治疗强度过高，占患者中大多数的中老年患者难以承受。此外，即使在那些获得缓解的病人中，AML复发也很常见。虽然额外治疗在某些情况下可行，但复发和难治的病人的治愈率极低。据统计，AML患者的五年总生存率不到30%。
科学家在研究中发现，AML以及其他癌症类型通常以WT1抗原的过度表达为特征，Intellia基于此为AML患者设计了具有HLA-A*02:01等位基因的TCR-T细胞疗法NTLA-5001，在这一过程中设计者使用了CRISPR/Cas9基因编辑技术，定点去除T细胞的先天TCR，并引入靶向WT1的高亲和力TCR，通过将CRISPR与TCR特异性方法结合使用，改进后的T细胞在重新输注时应该更有效地识别和攻击癌细胞。
▲NTLA-500简介（图片来源：Intellia官网）
预计2021年年底Intellia将启动一项1/2a期研究，以评估NTLA-5001对接受过一线治疗的持续性或复发性急性髓性白血病（AML）成人患者的影响。该1/2a期研究将包含一个剂量递增和扩展阶段，最多有54名参与者。剂量递增阶段包括最多三个队列的两个独立组：第1组将由骨髓中AML原始细胞＜5%的成人组成，第2组由骨髓中AML原始细胞≥5%的成人组成，一旦在每组中确定了剂量，将开设两个扩展队列以进行进一步的安全评估。
“FDA接受我们的NTLA-5001的IND是我们追求利用Intellia专有工程平台开发先进细胞疗法治疗癌症患者的一个重要里程碑。我们希望在年底前启动这项针对成人AML的首次人体研究。”Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士说，“我们的治疗策略是利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术来创造下一代工程免疫细胞，其具有比以前开发的细胞疗法更有效、更安全地攻击癌细胞的潜力。”
▲Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士（图片来源：参考资料2）
CRISPR-Cas9是继ZFN、TALENs等基因编辑技术推出后的第三代基因编辑技术，短短几年内，CRISPR-Cas9技术由于其简便、高效、精准的特点，成为当今最主流的基因编辑系统之一。
Intellia的长期战略是利用其CRISPR-Cas9技术平台成立一个全方位的基因编辑产品管线，同时布局体内和体外疗法，以解决目前治疗效果尚不理想的疾病。
▲CRISPR技术衍生的体内与体外疗法管线（图片来源：Intellia官网）
Intellia的体外基因编辑着重于细胞疗法，除了NTLA-5001以外，Intellia与合作伙伴诺华公司正在开发使用CAR-T细胞治疗肿瘤、以及造血干细胞和眼部干细胞（OSC）疗法。
与体外基因编辑相比，体内基因编辑适用范围更广（例如可用于ATTR、HAE、A1AT、遗传性再障疾病等）。此外，它大大简化了治疗过程中的风险——无需在病人身上移植细胞，不耽误关键疗程。当前体内基因编辑最成功的药物NTLA-2001选用了一个被证有效的载体（脂质纳米颗粒）、一个更容易定位基因的器官（肝脏）、和一个患者人群极高的疾病（ATTR美国患者多达30万）。
NTLA-2001和NTLA-5001先后顺利进入临床，证明基因编辑在细胞治疗和通过脂质纳米颗粒直接递送的基因治疗中目前都是有效的，对于其他疾病（例如HAE、血友病A/B、AATD），CRISPR/Cas9这把“基因剪刀”还有巨大的应用潜力。
参考资料：
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