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前言
c-MET［亦称为MET酪氨酸蛋白激酶或肝细胞生长因子受体（HGFR）］是一种由MET基因编码的蛋白质。c-MET对胚胎发育、器官生长和伤口愈合至关重要。肝细胞生长因子（HGF）是c-MET受体的配体。
MET通常由上皮来源的细胞表达，但也可在内皮细胞、神经元、肝细胞、造血细胞、黑色素细胞和新生儿心肌细胞中被发现；而HGF则仅来源于间充质细胞。
当HGF与c-MET结合时，它会诱导二聚化，从而导致激活。当这些信号被异常激活时，它会启动和维持肿瘤转化，促进肿瘤细胞增殖和存活，以及肿瘤侵袭和血管生成。肿瘤中c-MET的异常激活与多种癌症的不良预后有关。
事实上，MET的异常表现已在多种恶性肿瘤中被发现，其中包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌等。正常情况下，只有干细胞和祖细胞能表达MET，从而使这类细胞能进行侵入性生长，以便在胚胎中生成新组织，或者使成人的受损组织再生。
然而，肿瘤干细胞却能拥有应该只有正常干细胞才能表达MET的异常能力，从而促进了肿瘤的生长和转移。c-MET 的过度表达以及其 HGF 配体的共表达所引起的“自分泌”（autocrine）激活，都与肿瘤形成息息相关。
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MET信号通路与信号转导
基于HGF/c-MET的结构，HGF可以与c-MET结合，因而诱导c-MET同源二聚化和自磷酸化，然后激活GAB1、GRB2、SHC和STAT3。总体而言，c-MET可以参与激活多个下列主要信号通路：
1、RAS通路 — 该通路可以介导由HGF诱导的肿瘤散射和增殖信号，从而导致肿瘤的分支形态发生。HGF可以诱导RAS的持续激活，从而延长MAPK的活性。
2、PI3K通路 — 可直接通过RAS的下游来激活PI3K 通路，或者可通过多功能对接站点来对其直接激活。PI3K通路的激活可以增加肿瘤细胞的活动性，原理为重塑细胞外基质的粘附或细胞骨架重组传感分子（如RAC1和PAK）的募集。被激活的PI3K也可通过AKT途径来加强肿瘤的存活。
3、STAT 通路 — 持续的STAT和MAPK激活是肿瘤分支形态发生的要素，MET也可通过SH2结构域来直接激活STAT3转录因子。
总体而言， MET在癌症发展中的作用主要是通过以下三种机制实现的：
1) 激活关键致癌通路（RAS、PI3K、STAT3、β-catenin等）；
2) 促进肿瘤内新血管的生成和生长，以支持其野蛮增长；
3) 促进癌细胞的对外侵袭和转移；癌细胞因MMP蛋白酶的产生而解离，导致癌症向其他身体部位，如骨骼、肝脏、肺部、大脑等部位的远距离扩散。
同时，MET还有其他激活途径。例如，DCP可以通过 MET-JAK1-STAT3信号通路与MET的Y1234/1235结合来诱导细胞增殖，从而导致癌细胞中的c-MET自磷酸化。同时，也可通过磷酸化Y1234/1235来激活c-MET，诱导癌细胞对化疗药物产生耐药。
此外，旁分泌（paracrine）HGF/c-MET亦可通过YAP/HIF-1α途径来促进糖酵解代谢。最后，MET的活性也可以通过c-MET与不同细胞膜受体（如CD44、整合素α6β4、丛蛋白、FAS、IGF-IR、EGFR等）之间的cross-talk来监测。
MET信号通路与信号转导说明图 (来源: Feng Y, et al, 2012)
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c-MET的失调
癌症中的c-MET失调包括点突变、扩增、融合和c-MET蛋白的过度表达等，这些都与多种癌症的不良预后相关。过往的研究表明，MET激活既是一种主要的致癌驱动突变，也是获得性抗靶向药物耐药的驱动因素。总的来说，各种类型的MET失调都能对癌症的产生和恶化造成影响，具体如下：
1、METex14改变（点突变、缺失、插入和复杂突变），可导致MET受体降低降解。从而导致MET信号的激活和肿瘤的产生。
2、MET融合基因是由细胞膜旁调控序列缺乏的METs和不同的N-Terminal partners所组成。有许多基因被发现能与MET融合，例如TPR、TRIM4、ZKSCAN1、PPFIB1、LRRFIP1、EPS15、DCTN1、PTPRZ1、NTRK1、CLIP2、TFG和HLA-DRB1等。
3、MET的扩增是主要致癌因素。在MET扩增过程中，由于MET基因拷贝数增加，MET/CEP7比率亦会随之增加。
4、毁损的MET受体降解亦可以是配体异常MET信号的其中一种机制。
5、过度表达的MET/HGF可以通过上调分泌信号来诱导肿瘤细胞转化。虽然在众多癌症中，MET蛋白的过度表达与不良预后相关，但不幸的是，用其作为抗癌药物疗效的指标并不可靠。有研究人员甚至认为， 多个在3期临床中失败的c-MET抑制药物（如Onartuzumab, Tivantinib 和 Cabozantinib等）就是因为无法正确筛选合适的患者 。
在癌症中各种c-MET失调原因的说明图 (来源: Recondo G, et al, 2020)
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MET在TKI耐药中的机理作用
耐药机制可能是长期药物暴露后癌细胞选择压力的结果。就c-MET来说，由于MET扩增亚克隆细胞群的存在以及旁分泌和自分泌HGF等的刺激，耐药性可随着时间的推移而出现。这将反过来导致c-MET治疗药物的耐药肿瘤亚克隆的增加。
例如在许多癌症中，尤其是非小细胞肺癌，通常可以观察到由于MET扩增而导致的EGFR-TKIs的耐药性。第一代和第二代EGFR TKIs的耐药性高达50-60%，第三代EGFR TKIs的耐药性也有15-20%。有两个已发表的主要研究想必能帮助大家了解第三代EGFR-TKI奥西替尼（Osimertinib）获得耐药性的机制。
这两个名为FLAURA和AURA2的研究分别为患者提供了一线和二线奥西替尼的治疗。在疾病进展或停药时对患者血浆样本进行二代基因组测序。结果表明MET扩增为最常见的获得性耐药机制；一线治疗患者中有15%的 MET扩增，而二线治疗患者则有19%的 MET扩增。此外，在肿瘤和间质细胞中HGF水平的增加也可导致MET途径的失调，从而导致EGFR-TKIs的耐药。
幸运的是，多个临床前研究表明，抗c-MET的药物可以逆转对EGFR-TKI的耐药性并可恢复其敏感性。事实上，EGF和HGF对细胞增殖的协同作用亦已在其它的临床前研究中得到证实。这为联合靶向药物治疗或用双抗来治疗患者 （特别是EGFR-TKIs耐药的病人）提供了依据。
MET 在 EGFR-TKI耐药中的可能机理说明图 (来源：Ko B, et al, 2017）
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抑制HGF/c-MET轴的抗体药物开发
一般来说，只有存在MET基因改变的患者在接受抗c-MET药物后才会有客观反应；而对于存在野生型MET的患者而言，靶向HGF/MET信号通路通常对癌细胞生长影响不大。
据近期报道，抑制c-MET的药物对有高水平MET扩增或METex14跳跃突变的患者相当有效。目前已有多种抗c-MET药物正在研发中，本文的重点将主要集中在抗体和生物制剂上。
a.Onartuzumab (罗氏/基因泰克公司)
Onartuzumab是一款有趣的全人源化单臂/单价的特殊c-MET单抗。它可阻断HGF-α链与c-MET配体的结合。Onartuzumab使用旋钮入孔（knobs-into-holes）技术，优先组装重链和Fc链。
这个特殊设计的原因在于基因泰克的科学家们担心，以二价抗体为结构的药物说不定会模拟HGF所激动的二聚作用。这样不单不能阻止MET的活动，反而会造成MET通路的激活。为了解决这一问题，他们开发了一个特殊的单臂/单价的c-MET单抗，确保该药仅以一对一的方式与受体结合，从而阻断MET通路的活动。
Onartuzumab 单臂/单价c-MET单抗设计说明图 (来源：Merchant, et al, 2013）
基因泰克公司一共对Onartuzumab进行了18个临床试验，其中包括乳腺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤的二期临床和非小细胞肺癌和胃癌的3期临床等。然而，大多数临床试验的结果都令人失望。2015年后该公司再没有启动新的临床计划，Onartuzumab的研发现已陷入停滞。
例如，在一项以治疗非小细胞肺癌患者的随机研究（GO27820）中， 评估Onartuzumab联合一线铂类化疗与单独化疗的疗效比对时，主要研究终点中位PFS在两组中并无分别，都是只有4.9个月。而对于MET表达较高的患者而言， Onartuzumab组的中位PFS为5.0个月，而对照组则为5.2个月，结果也无分别。
另一个针对非小细胞肺癌患者的II期试验（GO27281）中， Onartuzumab联合铂类/培美曲塞/贝伐单抗治疗再次没有达到其主要研究终点，其中位PFS为5.0个月，而对照组则为6.8个月。在MET表达较高的患者中，Onartuzumab的中位PFS为4.8个月，而对照组为6.9个月。
Onartuzumab联合EGFR-TKI的临床数据也同样不尽如人意。在一项2期临床试验中，120名已被其它药物治疗过的非小细胞肺癌患者被随机分为两组，一组接受Onartuzumab联合Erlotinib治疗，另一组则接受Erlotinib单药治疗。结果表明，与对照组相比，Onartuzumab联合组在总体人群中的PFS和OS均没有改善。然而，在MET阳性的亚组患者中，治疗组的PFS和OS 则有所延长。
因此，其后基因泰克公司开展了一个499例MET阳性的非小细胞肺癌患者的3期随机临床试验。其中一组患者接受Onartuzumab联合Erlotinib治疗，另一组患者仅接受Erlotinib单药治疗。结果显示，Onartuzumab联合组的患者与对照组相比表现不佳：ORR（8.4%对9.6%），PFS（2.7 vs 2.6个月）和OS（6.8 vs 9.1个月）都没有改善。Onartuzumab的研发再遭滑铁卢，基因泰克公司因而放弃后续研发。
当然，总会有很多事后孔明来对这个大家寄予厚望的3期临床为何失败来作盖棺定论。综合各方观点如下：
首先，存在生物标志物如何定义患者为MET阳性或阴性的问题。不幸的是，在该研究中用以定义MET 阴/阳性的IHC assay抗体, 与Onartuzumab的关联性甚差；因此，其所选定的患者未必能从Onartuzumab的治疗中受益。
其次，MET阴/阳性的决定是由患者最初诊断时所进行的活检组织中所作出，但真正入组的病人则是已经接受过其它一线或二线药物治疗的患者。在其后的治疗过程中，患者的MET状态可能已经改变。
最后，为这3期临床铺垫的原本2期临床数据其实并不稳妥。Onartuzumab联合用药组中存有EGFR 变异患者有20%，而Erlotinib单药组则只有7%。这个差异对疗效的影响难以评估。当然，之后其它c-MET药物的临床数据亦不出色，表明仅靠单药抑制MET通路本身可能不是一种最为有效的治疗策略。
b.Emibetuzumab (礼来公司)
Emibetuzumab是一种人源化的c-MET IgG4单抗，可阻断HGF和c-MET的结合，导致c-MET的内化和降解，并防止信号传递。礼来已经为该抗体进行了几次临床试验，其中大多数是针对非小细胞肺癌的。遗憾的是，由于没有强烈的疗效信号，2014年后礼来已没有再启动新的临床研究，该药物的开发似乎已被放弃。
例如，在一项2期临床试验上，礼来尝试评估Emibetuzumab + Erlotinib比Emibetuzumab单药对MET阳性的非小细胞肺癌患者的疗效。该试验共入组111名患者，其中28名患者接受Emibetuzumab单药治疗，83名患者接受Emibetuzumab联合Erlotinib治疗。
结果显示，在MET有表达 (≥10%细胞具有IHC≥2+) 的患者中，联合治疗组的ORR为3.0%，而单药治疗则为4.3%。在MET高表达 (≥60%细胞具有IHC≥2+) 的患者中, 联合治疗组的PFS（3.3个月比1.6个月）和OS（9.2个月比8.2个月）虽然略高，但ORR（3.8% 比4.8%）则低于单药；当然，这种微小差距也很难在统计上有意义。
此外，在一个反向设计的2期临床上，礼来评估了Emibetuzumab + Erlotinib比Erlotinib在治疗具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。该临床共入组141名患者，其中一半接受联合治疗，另一半接受Erlotinib单药。
结果显示，在总体人群中，联合组在主要研究终点PFS上与单药组（9.5个月vs 9.3个月）并无明显差异，临床算是失败。其后，在一个探索性的分析上，MET高表达（MET IHC3+）的患者亚组在联合用药上好像比单药延长了PFS（20.7 vs 5.4个月）；不过这类事后分析一般样本量不高，所以甚难确定其真正意义。
总体而言，由于没有强烈的疗效信号，礼来选择不再进一步开发该药。
c.Rilotumumab (安进公司)
Rilotumumab是一种完全人源化的IgG2单体，可与HGF-β链绑定从而抑制HGF与c-MET的结合。安进已经为该药进行了17个临床试验。其中，在肾细胞癌、恶性胶质瘤、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌和前列腺癌中进行过2期临床，而在非小细胞肺癌和胃癌中进行过3期临床。
然而，显示出的疗效数据都非常一般。例如，在一项1/2期临床试验上评估了Rilotumumab联合Erlotinib治疗非小细胞肺癌患者的有效性上，在所有接受治疗的45位患者中，ORR为8.8%， PFS中位数为2.6个月，mOS为6.6个月。此外，对于33位野生型EGFR患者亚群而言，中位PFS为2.6个月，mOS为7.0个月，效果也没有多大差别。
基于这些令人失望的结果，安进公司在2014年后再没有对其启动新的临床研究。
d.Ficlatuzumab (Aveo公司)
Ficlatuzumab是一种针对HGF的高亲和力人源化IgG1单抗，通过阻断HGF/cMET结合来抑制HGF诱导的c-MET信号通路。
一项2期随机临床试验评估了Ficlatuzumab + Gefitinib联合治疗与Gefitinib单药在非小细胞肺癌患者中疗效的比较。虽然在总体人群中，与Gefitinib单药相比，联合治疗并未明显改善ORR（40% 对 38%）、PFS（5.6 对 4.7 个月）和OS（24.7 对 21.8 个月）；但是，在有着EGFR突变和低c-MET表达的患者亚群中，接受联合治疗的患者与单药对比，ORR差异为41%比22%，中位PFS对比为11个月比5.5个月，两者均有相当改善。
总体而言，Ficlatuzumab联合Gefitinib在具有EGFR突变和c-MET低表达的小细胞肺癌患者中具有不错的疗效，值得进一步探索。
Aveo公司对该药共进行了约10项临床试验，其中一项为针对胰腺癌的1期临床研究，以及针对非小细胞肺癌、头颈癌和急性髓系白血病（AML）的多个2期临床研究。目前，该抗体是所有同类药物在临床开发阶段中最为积极的药物。
以下是正在研发的主要cMET/HGF抗体的总结，供读者参考。多个1期临床新药目前并无公开数据，所以无法评论。
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小分子c-MET抑制剂的研发
目前，有几款小分子c-MET抑制剂已经上市或正在研发之中。不过，Tivantinib 和Cabozantinib都曾有在3期临床失败的记录 。这类药物最成功之处似乎展现在具有METex14变异的非小细胞肺癌患者亚群中，例如FDA近期批准了Tepotinib和Capmatinib的上市使用就是很好的例子。由于篇幅所限，加上本文重点为抗体与生物制剂的评论，在此将不再对小分子药物作进一步阐述。
然而，为完整起见，下面提供一份主要c-MET小分子药物汇总表，供读者参考：
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免疫疗法
在如今IO疗法当红之际，我们当然不可错过免疫疗法在MET变异患者中的可能角色。
一项回顾性的研究分析了在非小细胞肺癌患者中，免疫疗法对不同致癌基因病人的疗效；当中包括了36例MET变异的患者（13例MET扩增，23例METex14跳跃突变），他们都在不同阶段的治疗过程中接受过抗PD1或PDL1的抗体药物。在这些亚组分析中，患者们的ORR为16%，中位PFS为3.4个月，OS为18.4个月。疗效看来一般，不过OS数据还算不错。
另一项回顾性研究涵盖了147名患者，以评估METex14肺癌患者的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和免疫治疗在这些患者中的临床活性。其中，PD-L1阳性（PD-L1≥ 1%）的发生率为63%，而在具有METex14变异的患者中，其TMB水平则相对较低。在24名接受过抗PD1/PDL1治疗的患者中，ORR为17%，平均OS为18.2个月。然而，21名可评估患者的PFS中位数仅为1.9个月。与之前另一回顾分析类似，PFS相对较差，但OS还算可以。
总体而言，这两个回顾性研究显示，IO单药在治疗具有MET改变的非小细胞肺癌患者的临床表现并不特别出色。因此， IO与其他药物联用可能比单独使用抗PD1/PDL1的治疗效果更好。期待未来能有更多的临床研究可以提供数据以便参考。
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未来可能发展的研发方向
虽然近年来已有多个抗c-MET药物的3期临床以失败告终，但具有MET基因变异的癌症患者亚组，尤其是MET扩增或METex14跳跃突变，似乎对MET抑制剂反应不错。此外，寻找合适的生物标记物以便更好地选择患者，或者使用联合治疗或双抗，都是未来发展的一个可行方向。对于后者，一个很好的范例即为强生公司的Amivantamab，一款EGFR x cMET双特异性抗体。（编辑按：本文著者Mark Chiu博士曾领导研发Amivantamab）
Amivantamab双抗可通过结合EGFR和MET而阻断配体结合，促进受体降解，并在具有EGFR突变（EGFRm）的非小细胞肺癌患者中触发ADCC。一项1期临床试验评估了Amivantamab在治疗具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性，其中期数据在2019年的ASCO大会上公布。
该试验一共入组116例患者，其中97%携带EGFR突变。在88名可评估的患者中，28%获得PR。此外，在47名对第三代EGFR-TKI耐药的患者中，21%也获得PR （其中4名为具有C797S突变，1名为MET扩增，5名为没有可识别的EGFR/MET基因改变）。在20例EGFR 20ins患者中，30%也达到PR。
以上数据最令人印象深刻的是，该药对第三代EGFR-TKI（包括C797S、MET扩增和外显子20ins）耐药的患者都有临床疗效。总体而言，Amivantamab在携带EGFR突变或对第三代EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者中都具有不错的疗效。因为数据积极，以致FDA在2021年5月仅凭这个1期临床数据就批准了该药上市。
随着Amivantamab的成功，其他EGFR x cMET双抗也陆续在开发中。其中包括：LY3164530（礼来）、MCLA-129（Merus）、CKD-702（韩国CKD制药）和EMB01（岸迈生物），它们目前都处于1期或1/2期的临床开发阶段。
就国内而言，除了岸迈生物，贝达药业也从Merus公司获得了MCLA-129在中国的开发和销售权益，并在近日开展了国内的1/2期临床试验。
至于临床前期药物，德国默克公司和韩国三星公司也拥有类似的临床前管线。而三星拥有的更是一 款EGFR x cMET x HER3三特异抗体。我们拭目以待，看看这些药物在未来能否跑出与Amivantamab相当甚至更好的疗效。
此外，艾伯维公司也有一款c-MET ADC药物Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）正处于临床阶段。在一项1期临床试验中，16名MET阳性的非小细胞肺癌患者采用了这款ADC药物的治疗。结果显示，PR为18.8%，中位PFS为5.7个月，中位应答持续时间为4.8个月。安全性也算不错。艾伯维目前已为该药进行了6个临床试验，其中大多为非小细胞肺癌。在2021年12月，艾伯维更打算用该ADC药物与多西紫杉醇进行一个600例非小细胞肺癌病人的头对头3期临床试验。
期望未来会有更多基于c-MET的ADC药物进入临床，造福病人。
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TAVOTEK在c-MET生物制剂研发的方向
随着 c-MET/HGF 通路上有着更多的药物上市，拓创生物目前也有多个研发计划。 公司瞄准c-MET驱动肿瘤的多个发展方向。 由于通过配体阻断c-MET 并不特别有效，因此研判需要额外的通路机制作为协助治疗策略。 其中一个方向是瞄准与其关联家族受体相关的c-MET驱动肿瘤。在这个方向上，对这些肿瘤组织的杀伤将需要识别不同表达水平的c-MET和在肿瘤微环境中的其他受体。
此外，这些新药分子亦可利用免疫细胞激活和增殖来靶向并杀伤肿瘤组织。拓创生物还非常热衷于开发其他给药模式，例如通过将 ADC、ITC 甚至 mRNA 的有效载荷来更具体地输送药物到肿瘤微环境中来提高疗效。最后，使用c-MET作为肿瘤特异性标记，将肿瘤组织定位与其他肿瘤抗原联系起来，期望以这种创新的构思在未来能带来更多更有效的新药分子。
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总结
目前已有很好的证据表明HGF/c-MET通路在多个肿瘤发展过程中所起的重要作用。HGF/c-MET通路在癌症发生中的基因组特征亦已充分得到证实。近年亦有多个抗HGF/c-MET药物上市或在临床试验中。
然而，尽管HGF/c-MET靶向治疗在多种癌症的临床前数据表现非常积极，但仍有多个令人失望的3期临床试验降低了医药界对靶向c-MET通路的期待。
不同癌症中c-MET激活的各种机制，包括HGF/c-MET过度表达、MET基因改变（如突变、扩增、易位或转录障碍）和受损的MET降解，都可以在未来提供一系列良好的潜在生物标记物，从而更好地选择患者亚群。
此外，探索联合用药治疗，包括IO或其它关联通路药物的共用，都是可行之道。最后，多靶点的双特异或多特异抗体，甚或ADC或其它的有效载荷 (Payload)，都可能在未来对治疗c-MET相关肿瘤上打开一条新路。我们将拭目以待，未来可期。
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