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2020年10月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，CRISPR技术领域三巨头之一的Intellia Therapeutic公司在2020寡核苷酸治疗学会年会上公布了最新的临床前数据，显示体内CRISPR/Cas9基因编辑候选药物具有持久的编辑能力和疗效。
持久的基因编辑
在临床前研究中，研究人员首先将利用脂质纳米粒子（LNP）递送的CRISPR/Cas9组件输注到甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)小鼠体内，然后在12个月内观察到致病蛋白（TTR蛋白）的降低。
随后研究人员对小鼠进行2/3肝切除术，然后促进小鼠肝组织再生和加速细胞分裂。结果发现小鼠肝脏再生后，致病蛋白的水平并没有增加，显示出基因编辑的“永久”性。
▲ 图片来源：intelliatx
Intellia公司针对ATTR拥有一款候选疗法NTLA-2001，NTLA-2001是一款CRISPR/Cas9基因编辑疗法，其利用脂质纳米粒子（LNP）递送技术将CRISPR/Cas9组合递送到肝脏，敲除肝细胞内的突变甲状腺素运载蛋白（TTR）基因，以治疗ATTR，TTR蛋白是ATTR致病蛋白。
值得一提的是，该公司已经在8月向英国药品和保健产品监管局(MHRA)提交了NTLA-2001的IND申请，也预计将是第一个进入临床的全身给药的在体CRISPR/Cas9疗法。同时Intellia公司也积极在其他国家/地区启动IND申请。
Intellia公司表示将在年底之前进行NTLA-2001首位患者给药，这同时也是该公司与Regeneron协议的一部分。
除了被开发用于治疗ATTR，包括遗传型和野生型ATTR，NTLA-2001也在研究用于治疗神经病和心肌病。
定点插入的CRISPR/Cas9疗法
此外，该临床前研究还对Intellia专有的CRISPR/Cas9基因编辑疗法模块化平台进行了评估，在B型血友病小鼠模型中，研究人员利用LNP递送CRISPR/Cas9组件结合装载功能性基因的AAV载体，在强启动子的控制下进行靶向插入达到精确整合的目的，且具有强大而持久的基因表达效果。
对照传统AAV基因疗法，两种基因疗法导致的治疗性FIX水平基本一致。但是在对小鼠进行部分肝切除术（PHx）后，传统AAV基因疗法产生的FIX水平显著下降，Intellia的候选疗法显示FIX水平波动较小，维持在较高的水平。表明用LNP递送和定向插入的模块化CRISPR编辑疗法具有持久的基因编辑和疗效。
▲ 具有持久的基因编辑和疗效（图片来源：intelliatx）
Intellia公司针对B型血友病的候选产品目前还处于早期阶段。今年6月，Intellia和Regeneron扩大了合作关系，以研究和开发针对A/B型血友病的CRISPR/Cas9疗法。
早在2019年，Intellia公司便公布了在非人灵长类动物模型中的数据，定向插入的CRISPR疗法可产生FIX蛋白，水平达到/超过了正常水平，显示出对B型血友病的治疗潜力。
CRISPR技术领域巨头
Intellia公司成立于2014年，CRISPR先驱Jennifer Doudna是其创始人之一。作为目前CRISPR/Cas9领域领先的基因编辑公司，Intellia意在针对在Ex Vivo（离体）与In Vivo（在体）基因治疗开发出专有的革命性产品，使用成熟的细胞传输技术来充分发挥、拓展CRISPR/Cas9的能力，从而成功插入和修复基因中的DNA，以达到治疗的目的与效果。Intellia通过不断优化CRISPR-Cas9技术，致力于为患者快速开发出具有针对性的治疗药物。
▲ Intellia公司的研发管线（图片来源：intelliatx）
在Intellia公司的研发管线中，除了针对ATTR的NTLA-2001，还有一款针对遗传性血管水肿（HAE）的在体CRISPR/Cas9疗法NTLA-2002，预计将于2021年下半年提交IND申请。
除了在体的CRISPR/Cas9候选疗法，该公司的镰状细胞病(SCD)程序OTQ923的IND（investigational new drug）申请已经获得FDA接受，OTQ923是Intellia与诺华合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞(HSCs)疗法。
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CRISPR/Cas9快速发展
CRISPR/Cas9是目前最著名的CRISPR/Cas系统，可能也是开发最大的一个CRISPR/Cas系统，其在2012年被发现，通常简称为CRISPR，它使科学家能够在特定的点对DNA进行精确的改变，并可能改变遗传疾病的治疗。CRISPR是在细菌中被发现，作为帮助它们抵御病毒的机制的一部分。CRISPR的基因序列可以引导Cas9（一种起分子剪刀作用的酶）到达基因组的特定位置， 使科学家可以移除一个基因，从而通过微调基因组来改变其功能，或者调节基因活动。
▲ 图片来源：sciencedirect
大多数科学家担心编辑遗传基因的伦理问题，但许多人依然对通过编辑只影响患者的基因治愈疾病的机会而感到兴奋。而在CRISPR技术的发展中，我们不得不提的是这项技术的三巨头。
2012年8月17日，Jennifer Doudna和Emmanulle Charpentier合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。2013年2月15日，张锋在 Science 杂志发表了首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞的研究结果。
自此，近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生，Doudna、Charpentier、张锋三人也被称为CRISPR三巨头。张锋率先创建了Editas Medicine公司，Doudna创建了Intellia Therapeutics公司，Charpentier创立了CRISPR Therapeutics公司。
这三家公司均已上市，他们与以四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授团队、北京大学邓宏魁教授团队、以及美国宾夕法尼亚大学Carl June教授团队为代表的科研机构单位，在推动CRISPR技术的发展上起到了重要作用。
事实上，随着随着CRISPR基因编辑技术的发展，从去年开始，基于CRISPR技术的人体临床试验陆续展开。这其中，CRISPR技术领域三大上市公司Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics以及宾夕法尼亚大学的研究机构在其中扮演了重要角色。
当然在国内，CRISPR基因编辑的研究也正当热门，例如邦耀生物、博雅辑因等公司正在利用CRISPR技术治疗地中海贫血。在2020 BPID生物药产业发展大会第二届全球生物药CDMO发展高峰论坛之细胞与基因治疗药物分论坛上，主办方拟邀请业内著名大牛为我们分享国内CRISPR技术的应用发展，敬请期待！
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