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2020年3月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--26日，武田制药（Takeda）与一家领先的外泌体治疗公司Evox Therapeutics达成了关于罕见病的重点合作伙伴关系。
合作重点是开发多达五种新颖的蛋白质代替药物和mRNA疗法，并探索使用Evox专有的外泌体技术递送这些药物。
蛋白质代替药物和mRNA疗法：包括Evox针对C型尼曼-皮克病（NP-C）的临床前计划以及一项未公开的罕见病计划，作为交易的一部分，武田还可以选择多达三种罕见病项目。Evox负责临床前研发，武田负责临床开发。
Evox专有的外泌体递送技术：Evox开发了专有技术平台DeliverEXTM，能够修饰外泌体，并将蛋白质、RNA药物以及其它类型的小分子药物加载到被修饰的外泌体中，使其靶向目标组织。Evox已经证实了DeliverEXTM能成功的将药物递送到靶器官中，基于外泌体的潜力，或许可以解决其他递送技术无法达到的细胞和组织，从而解决基于蛋白质，抗体和核酸疗法的某些局限性。
根据协议条款，Evox将获得最高4400万美元的预付款、研究支持及早期临床里程碑款项。如果武田选择了五种候选产品，那么Evox总共有资格从武田公司获得约8.82亿美元的预付款、开发和商业里程碑付款。Evox还将从每种产品的净销售额中收取分级版税。
▲ Madhu Natarajan（图片来源：endpts）
武田罕见病药物研发部门负责人Madhu Natarajan表示：“Evox已经对罕见病开发一种新的方法，例如针对NP-C的计划。此外，Evox公司的外泌体递送技术能够弥补我们在细胞和基因治疗方面的能力，特别是为我们开发基于腺相关病毒的疗法提供了新的、具有潜力的递送途径。为患有罕见病的患者提供变革性治疗。”
武田追求外泌体递送技术
武田是一家成立于1781年，拥有239年历史的老牌制药企业。其在2018年，以高达620亿美元收购全球开发罕见病疗法的领先公司Shire之后，为该公司药物管线增加了18款在研/获批疗法，弥补了成熟产品面临的“专利悬崖”问题，实现从化学药物到生物制药的转型。
武田制药中国区总裁单国洪先生在第十一届健康中国论坛期间接受采访时所言：“合并后的武田制药，主要业务将聚焦在肿瘤、消化、神经科学、罕见疾病以及血浆制品（PDT）、疫苗等六大核心领域。而在新药方面，新药研发的年投入将超过40亿美元。”
之后，武田围绕着收购Shire后建立起了一个罕见病部门，并预计在未来五年中，将有7款变革性罕见病疗法获得批准。而此次和Evox Therapeutics的合作，很大程度上为该罕见病部门注入了一剂强心针。
合作重点除了目前处于临床前阶段的几款药物之外，还有重要的外泌体递送技术，尽管武田在细胞和基因疗法上落后于一些大型制药公司，但其一直在研发基于AAV的血友病基因疗法。因此，该外泌体递送技术对于武田来说，为其“有效载荷的靶向递送能力”增加了一个有前途的平台。
目前，外泌体在细胞通讯的重要性使它们成为在全身递送各种药物的重要载体。所有细胞都会分泌的囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），EV具有双层膜结构，含有丰富的内含物（包括蛋白、脂类、核酸等），参与细胞间的信号传递。而在EVs中有一粒径在100nm左右的亚群，被称为外泌体（Exosomes）。
在基因治疗方面，裸治疗基因分子量大、带负电荷，不能有效穿过细胞膜，使细胞摄取非常有限。未修饰的外来基因也有被核酸酶快速降解的风险，使它们无法被目标细胞所利用。
因此，基因治疗的成功在很大程度上取决于基因递送载体的开发。病毒载体和非病毒载体都已被开发成为基因传递载体，但它们存在着全身毒性高、引发免疫反应等主要缺点。
而外泌体作为细胞间通讯的一种自然方式，具有生物相容性，在适当的时候具有免疫惰性，并且可以有效地到达目标，而不会危害附近健康的正常细胞。外泌体越来越多的被作为小分子疗法、蛋白质、RNA、DNA和潜在的新CRISPR技术的递送载体。
因此，越来越多的学术团队和药企正在尝试利用外泌体作为药物递送载体，其中制药巨头罗氏就曾在2018年，与领先的外泌体公司PureTech Health签署一项为期多年的合作协议，利用PureTech的乳源外泌体（milk-derived exosome）平台技术，用于递送罗氏反义寡核苷酸（AON）平台所开发的药物。根据协议，PureTech将收到一笔总额达3600万美元的预付款、研究支持及早期临床里程碑款项，同时将有资格获得总额可能超过10亿美元的里程碑款项等。
武田在细胞和基因疗法加大了投资力度
此外，近年来，随着细胞和基因疗法的快速发展，武田制药的目光也逐渐偏重投向该市场。
2017年5月，武田和GammaDelta Therapeutics宣布建立战略合作关系。该合作旨在基于人体组织中的γδT细胞的独特特性，开发新型的T细胞平台。两家公司计划使用这个新颖的平台来发现和开发新的免疫疗法，以治疗广泛的癌症，包括实体瘤和自身炎性疾病。
2017年9月，美国FDA批准首个CAR-T疗法诺华公司的 Kymriah 之后不久，武田和生物技术创业公司Noile-Immune Biotech 达成合作协议，联合开发新一代CAR-T疗法。该CAR-T疗法由山口大学（Yamaguchi University）的Koji Tamada教授开发，通过诱导产生细胞因子、趋化因子和其他小分子来改变肿瘤生长的微环境，以增强肿瘤药物的活性。Noile-Immune拥有该技术平台的独家开发授权。
2019年初，武田与纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）达成合作，以发现和开发新型CAR-T产品，用于治疗多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和其他实体肿瘤适应症。
2019年7月，武田制药公司与京都大学的CiRA（iPS细胞研究与应用中心）宣布将该大学的首个基于iPSc（诱导多功能干细胞）的CAR-T疗法（简称iCART）授权给武田，将由武田对该疗法进行临床开发。此外，主要负责开发iCART的CiRA的Shin Kaneko博士将继续作为武田对其后续临床开发与应用的参与顾问。
2019年11月，武田和MD安德森癌症中心（MD Anderson）宣布了一项独家许可协议和研究协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。
2019年12月，武田制药宣布与加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics公司达成约10亿美元的合作协议，旨在利用Turnstone公司专有的牛痘病毒平台来治疗癌症。双方将携手推进Turnstone公司的主要候选产品RIVAL-01在肿瘤治疗中研发并且共同开发基于牛痘病毒平台的其他候选产品。
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结语
这项合作的达成，是武田和Evox Therapeutics的双赢，武田获得了几款罕见病的候选疗法以及与Evox先进的外泌体递送技术的合作，Evox则获得了能够延长至2022年下半年的现金流，以扩展其罕见病渠道。
不仅仅只是两家公司的双赢，还是潜在的罕见病患者的三赢！让我们拭目以待！
参考资料：
1.网页链接
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3.网页链接
4. 大叔快评：武田收购夏尔的现实意义
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