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2019年11月10日/医麦客 eMedClub/--根据最近在第34届癌症免疫治疗协会(SITC 2019.1)年会上报告的一项研究，由脐带血细胞(UCB)制成的抗CD19 CAR-T细胞与由外周血来源的T淋巴细胞(PBL)制成的抗CD19 CAR-T细胞相比具有不一样的表型。
虽然由T淋巴细胞产生的CAR-T疗法已证明其安全性和有效性，并已投入商业使用，但它们必须以患者为基础。该研究的作者认为，UCB细胞是制造CAR-T细胞的一种有吸引力的起始材料，因为这些细胞具有独特的广泛白细胞抗原匹配能力。
该研究中，来自5个健康供体的UCB的CAR-T细胞和2个健康供体的PBL的CAR-T细胞，两组细胞均成功转导。UCB来源的CAR-T细胞的CD4+ T细胞比例高于PBL来源的CAR-T细胞(45%-59% vs 27%-36%)。UCB来源的CAR-T细胞中CD8+ T细胞的比例低于PBL来源的CAR-T细胞(18%-20% vs 40%-67%)。
几个不同的特征也被观察到。UCB来源的CAR-T细胞以特定的表型(即CD45RA+CCR7+CD27+CD62L+ T细胞)被富集，只有UCB来源的CAR-T细胞表达共刺激蛋白ICOS和4-1BB。相反，只有来源于PBL的CAR-T细胞具有指示T细胞晚期分化/衰竭的标记。
其他差异包括UCB来源的CAR-T细胞具有更高的PD-L1表达水平，以及UCB来源的CAR-T细胞与PBL来源的CAR-T细胞之间的基因表达谱差异。然而，UCB和PBL衍生的CAR-T细胞对过表达CD19的急性淋巴细胞白血病或的Epstein-Barr病毒B细胞均表现出抗原特异性反应。
该研究的作者在结论中写道:“总的来说，这些结果证明，与PBL-CAR-T细胞相比，抗肿瘤早期分化/中央记忆CAR-T细胞可以有效地从表型独特的UCB中分离出来。”
以脐带血为来源的优势
在第五届中国脐带血大会上，德克萨斯州休斯敦MD安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗系的终身副教授Simrit Parmar博士曾表示：“脐带血不仅仅用于传统的造血干细胞移植，也是用于包括天然杀伤细胞、T细胞、CAR-T细胞、树突细胞疫苗、调节性T细胞等细胞治疗的宝贵资源。”
利用脐带血生成T/NK等细胞的技术，可以将未使用的脐带血转变成医疗资源，对于目前过继性细胞治疗的推进具有独特的应用价值。以T细胞为例，与从外周血获得的细胞相比，脐带血生成的T细胞的主要优势是：它们有更稳定和更出色的免疫抑制效果。此外，脐带血是现成的，立即可用的。
Sorrento Therapeutics：
作为华人企业家季红俊(Henry Ji)博士主导的一家专注于开发创新性CAR-T技术的企业，Sorrento Therapeutics正在其丰富的管道中酝酿一个非常有前景的CAR-T产品；该公司获得的临床前数据表明，脐带血T细胞是一种潜在的丰富且有价值的“off the shelf”T细胞来源，可以用于同种异体CAR-T细胞治疗。
目前，该公司主要专注于基于CD38的CAR-T细胞产品的创新和商业化以及开发用于治疗慢性疼痛的其他候选药物。但最让人感兴趣的还是该公司的下一代CAR-T，基于CD38的一款off the shelf的细胞药物，在动物模型中显示出针对MM(多发性骨髓瘤)肿瘤细胞的抗肿瘤活性。
与目前的CAR-T方法相比，脐带血来源的异体CAR-T细胞可能带来的好处：1、当靶抗原激活时，脐带血来源的CAR-T细胞比外周血来源的CAR-T细胞产生的细胞因子要少得多， 可能降低严重细胞因子释放综合征(CRS)的风险。2、脐带血来源的CAR-T细胞表现出外周血来源的CAR-T细胞相似的特异性抗肿瘤细胞毒性。3、GvHD(移植物抗宿主病)不良事件概况可能与目前的CAR-T方法不同。
另外，基于有希望的临床前研究结果，Sorrento公司携手其战略合作伙伴Celularity，针对血液肿瘤和实体瘤(存在很高的医疗需求)，打算开发多个潜在的、具有颠覆性的同种异体CAR-T细胞产品。2018年2月15日，Sorrento公司的战略合作伙伴Celularity宣布，已经获得了2.5亿美元的投资。旨在帮助Celularity成为当今最热门的生物技术公司的继任者。
与传统的自体CAR-T细胞疗法不同，Celularity使用的T细胞将由胎盘制成，这意味着同样的细胞系可以用于任何人，具有降低制造成本的潜在可能性。目前，Celularity的一款以CD38为靶点的在研产品，正在等待FDA批准临床试验，并且还获得了Sorrentos公司的50种潜在CAR-T结构的授权。
武田（Takeda）制药：
就在前几日（11月5日），武田（Takeda）制药有限公司和MD安德森癌症中心（MD Anderson）宣布了一项独家许可协议和研究协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。
为了加快过继性细胞疗法（ACT）的进程，在B细胞淋巴瘤的治疗中，MD Anderson癌症中心从早期的CD19 CAR-T细胞治疗模式转向了对癌细胞具有更强杀伤力、并且治疗后不会产生异常反应的CAR NK细胞疗法，并因此获得了成熟的ACT平台。
2017年6月，他们利用脐带血诱导分化出了NK细胞后，插入了识别CD19的CAR，并以传递基因增强其攻击特定肿瘤细胞的效力（其中CD19 CAR增加了细胞对B细胞恶性肿瘤识别的特异性，而免疫细胞因子IL-15增强了CAR NK细胞在体内的增殖和存活）。
这项细胞疗法被用于治疗复发或者耐药性CLL、ALL以及NHL，并且试验已经进入临床Ⅰ、Ⅱ期阶段。该癌症中心计划未来将使CD19 CAR NK细胞疗法应用于门诊。
结语
CAR-T细胞疗法一直被称作是一种“个体化治疗”，为患者打造专属的治疗方式，价格不菲也已是必然。但必须正视的问题是：无论是对于商家来说，还是对于患者来说，高成本的“个体化生产”以及“个体化治疗”所具有的临床效益都是有限的。因此，将CAR-T转变为现货(off-the-shelf)供应链，具备能规模化生产、剂量恒定、疗效优越等优点目前已是大势所趋。
从细胞来源方面着手，是多数企业目前致力的方向。虽然大多数通用CAR-T的研发还处在临床前或临床早期阶段，但其极具吸引力的治疗潜力足以作为强大的推动力。
采用非病毒技术将CAR-T转变为「现货」供应链！这家华人企业家主导的公司瞄准了骨髓瘤新靶点丨医麦优企秀
武田与MD安德森达成协议，开发“脐带血”衍生的CAR NK细胞疗法以治疗B细胞和其他恶性肿瘤丨医麦猛爆料
主要参考来源：
医麦猛爆料
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