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2019年11月1日/医麦客 eMedClub/--昨日，瑞士药企罗氏（Roche）与Dicerna制药公司签署了一项基于后者专有的GalXC™RNAi技术平台的研究合作和许可协议，开发和商业化基于该平台的候选产品DCR-HBVS。根据协议，罗氏将获得新型RNAi疗法DCR-HBVS的全球许可，而Dicerna获得2亿美元的预付款，若实现特定的开发、监管和商业里程碑，可能有资格获得最多14.7亿美元的额外资金。
DCR-HBVS目前处于I期临床开发阶段，治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染。DCR-HBVS使用RNA干扰来敲除制造HBV信使RNA (mRNA)和病毒进入肝细胞的特定基因。Dicerna在其研究中发现，在小鼠模型中，这导致循环中的HBV抗原(HBsAg)减少了99.9%以上。
此外，根据 DCR-HBVS 的潜在产品销售，Dicerna 可能有资格获得Royalty（专利费）；并且，Dicerna保留了联合资助DCR-HBVS全球关键开发的选择权，如果行使该选择权，Dicerna将有权获得更高的专利费，并在美国共同推广包括DCR-HBVS在内的产品。
合作还包括利用双方公司的技术平台，研究和开发额外的治疗方法，靶向与慢性HBV感染有关的多个人类和病毒基因，Dicerna有资格获得任何潜在产品的额外里程碑和专利使用费。
强强联合，推动RNA疗法
据世界卫生组织（WHO）统计，乙型肝炎病毒(HBV)是世界上最常见的严重肝脏感染，全球有超过2.92亿慢性感染的患者，慢性HBV感染的标志是存在HBV表面抗原或6个月以上，全球每年约有80万人死于这种肝脏感染。HBV也是肝癌(也称为肝细胞癌或HCC)的主要病因，它是全球第二大癌症死亡原因。
Dicerna的总裁兼首席执行官Douglas M. Fambrough说:“Dicerna很高兴与罗氏公司合作，以实现DCR-HBVS的全部潜力，并利用我们的GalXC平台来锁定和沉默导致慢性乙型肝炎病毒感染的特定基因。凭借罗氏在HBV和已建立的全球基础设施方面的深厚专业知识，它非常适合帮助我们加快DCR-HBVS的开发和商业化，寻求治愈慢性HBV感染的方法，并解决这一严重的全球公共卫生威胁。”
Dicerna公司开发的GalXC™RNAi技术平台旨在推动下一代基于RNA干扰治疗方法的开发，用以沉默肝脏和其他身体系统中的致病基因。GalXC™疗法需经过Dicer酶处理，这是RNAi在人细胞内的天然起点。Dicerna的科学家使用GalXC™将N-乙酰半乳糖胺糖直接连接到只能被Dicer酶切割的小干扰RNA（DsiRNA）分子上，它们能在灵活有效地偶联靶向配体的同时，稳定RNAi双链体。Dicerna认为，这种化学修饰能够将RNAi疗法通过皮下注射递送至肝脏中，然后与靶细胞上的受体特异性结合，促进细胞对其吸收内化从而进入细胞内RNAi机制。
通过使用Dicer酶作为RNAi的切割酶，GalXC™疗法旨在优化RNAi通路的活性，使其以最具特异性和最有效的方式发挥作用。通过该平台产生的化合物将广泛应用于多个治疗领域，包括肝脏和非肝脏适应症。去年10月，Dicerna与礼来公司（Eli Lilly）达成合作协议，基于GalXC™RNAi技术平台在神经退行性疾病、疼痛和心脏代谢疾病领域合作，他们计划合作超过10个靶标。
对于瑞士制药巨头罗氏，我们熟悉的或许是其肿瘤免疫治疗药物Atezolizumab（抗PD-L1抗体）带来的种种突破和成功，但其实针对传染性疾病乙型肝炎的药物研发也是其主要业务之一，对此他们有着丰富的专业知识和经验。罗氏的诊断学和新化合物组合现在将在中国和其他地方的慢性乙型肝炎患者中进行试验。中国是全球近三分之一乙肝病毒感染者的家园，参与这些药物的试验和开发有可能拯救数百万人的生命。
今年早些时候，诺华公司的Zolgensma和Bluebird Bio的Zynteglo相继获批上市，引发了大家对基因治疗领域的兴奋和热烈讨论，许多生物技术公司也正在采取其他类似的前沿方法来对抗疾病。而对于它们来说，治愈疾病的关键不仅可以在于DNA水平，还可以在于RNA，其是连接遗传物质DNA与生物学功能承担者蛋白质的纽带。
罗氏一直致力于探索更精准的疾病治疗方式，其对基因疗法的强势布局也已展开：
2018年10月，Ionis Pharmaceuticals宣布与罗氏（Roche）达成一项总额近8亿美元的合作，共同开发IONIS-FB-LRx，用于治疗补体介导的疾病。IONIS-FB-LRx是Ionis利用其先进的配体共轭反义（LICA）技术研发的反义药物，罗氏将负责其所有的全球开发和推广活动。
2019年2月23日，罗氏(Roche)拟接近50亿美元的价格收购基因疗法明星公司之一Spark Therapeutics，但由于美国和英国监管机构仍在审查这笔交易，直到现在，这项收购都还没有彻底完成，截至10月28日周一收盘，罗氏已收购了Spark700多万股股票，约占Spark流通股的20.3%。
而RNAi技术是一项非常新的技术，其研究在2006年获得了诺贝尔奖的认可，后续研发却并不是一帆风顺，直到最近两年，Alnylam Pharmaceuticals的siRNA疗法Onpattro（patisiran）和Ionis Pharmaceuticals的反义寡核苷酸疗法（ASO）Spinraza（nusinersen）和Tegesedi（inotersen），才相继获得FDA的批准。这些创新疗法的批准意味着RNA疗法的技术平台正在走向成熟，而事实证明它还得到了市场的热捧，据悉，Alnylam和Ionis公司的市值分别达到了近80亿和100亿美元。
罗氏早期研发部全球主管John Young表示:“我们很高兴能与Dicerna进行临床和研究合作。这种伙伴关系建立在我们现有的组合和内部专业知识的基础上，使我们能够很好地开发治疗慢性HBV感染的最佳疾病疗法。”
RNA疗法发展驶入快车道
RNA疗法是指基于RNA的靶向治疗手段，药物最终的靶点通常是特定的RNA序列，或者药物本身就是RNA分子。目前，RNA药物开发工作主要集中在四种方式：
1）用于癌症和传染病的mRNA疫苗；
2）体外转录(IVT)mRNA以替代或补充蛋白质；
3）反义RNA，或通过miRNA和siRNA的RNA干扰(RNAi)，以部分或完全关闭基因表达；
4）RNA适体(aptamer)或称“化学抗体”，其与特定分子靶标结合并且可以充当药物载体以将小分子化学治疗剂、siRNA、miRNA或纳米颗粒递送到靶组织中。
事实上，RNA疗法是一个很广阔的领域，有着多种不同的方法。根据方法的不同，例如可以使用mRNA、反义RNA、小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）来靶向一个特异的蛋白，或者使用miRNA来靶向一系列蛋白。
RNA疗法领域目前占主导地位的是RNAi技术与mRNA技术。通俗的来讲，RNAi技术主要是敲除掉我们不希望其表达的蛋白从而达到治疗目的，而mRNA技术则与之相反，理论上mRNA具有合成“任意一种蛋白”的潜力，利用它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，对治疗各种疾病具有很大的希望。
由于这些技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病，许多公司对这些技术展现出了兴趣，也带来了多款获批的药物，验证了其市场潜力。一系列的合作、融资事件及研究进展预示着RNA疗法已进入快速发展的轨道，并即将为各种适应症带来全新治疗方法。
国外达成多项巨额合作：
2018年4月，Biogen和Ionis达成十年10亿美元的ASO药物合作协议。目前百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多家大型医药公司都与Ionis有合作项目。在研ASO疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血管与肾脏疾病和癌症等领域。
2018年8月，辉瑞与BioNTech签订高达4.25亿美元战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗。今年1月4日，BioNTech公司又与赛诺菲（Sanofi）公司达成研发合作协议，推动一项基于mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段，用于治疗多种实体瘤。
2018年10月，Johnson & Johnson和Arrowhead合作开发乙肝RNAi药物，合作协议的总金额可高达37亿美元。
2018年10月，Alexion和礼来分别与Dicerna达成合作，研发和商业化Dicerna的RNAi疗法。
2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。
国内的RNA疗法方兴未艾：
苏州瑞博生物技术有限公司与其战略合作伙伴美国Quark Pharmaceuticals开发的siRNA药物QPI-1007在2015年在中国获批进行一个国际多中心II/III期关键临床试验，并于2017年11月在中国首都医科大学附属北京同仁医院由王宁利教授的团队完成了首例受试者给药，该研究是中国进行的首个siRNA药物的临床试验，该受试者也成为中国首例接受小核酸药物治疗的患者。
苏州圣诺生物医药技术有限公司是国内另外一家siRNA药物的研发机构，位于苏州生物纳米园内。其核心产品STP705由两种siRNA寡核苷酸组成，分别以TGF-β1和COX-2 的mRNA为靶向，2018年12月20日，美国FDA批准了其II期临床研究的试验设计，评估治疗原位鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的可行性，公司预计在2019年上半年开始了这项研究。
2019年7月，拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目的斯微生物完成了近亿元的A轮融资。据悉，本轮融资将用于斯微生物mRNA药物GMP生产中心建设，开展在三家医院的临床试验及个性化肿瘤疫苗项目IND申报工作，并将同步推进后续管线的前期研究。
RNA治疗公司创下了生物技术领域IPO和融资的多项纪录：
2018年12月，mRNA疗法新锐Moderna Therapeutics以6亿美元的募资总额，成为了生物技术行业史上最大的IPO融资案例。
2019年7月，作为第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，德国BioNTech宣布完成3.25亿美元的B轮融资。这是欧洲生物技术公司有史以来最大规模的融资之一。从全球来看，这是今年迄今为止完成的规模最大的私人融资。9月，BioNTech向美国证券交易委员会提交了上市申请，首次公开募股（IPO）1亿美元。
截至2018年7月，69家公司在临床开发中拥有mRNA、反义RNA、RNAi或RNA适体治疗药物，正在进行315项临床试验(数据由GlobalData Plc提供)。
基于使用GlobalData Plc数据库进行的分析，预计到2024年全球RNA药物市场将超过100亿美元，可见这一新兴治疗类别具有极大商业潜力。
参考出处：
1.网页链接
2.网页链接
3.网页链接
5.PRESS | 瑞博夸克siRNA眼科新药完成中国首例给药
6.罗氏公司官网
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