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2019年10月17日/医麦客 eMedClub/--CRISPR Therapeutics作为CRISPR领域的三大上市公司之一，是一家致力于为严重疾病提供基因药物的生物制药公司，专注于使用其特有的CRISPR/Cas9平台开发用于严重疾病的基于转化基因的药物。
CRISPR/Cas9是一项革命性的基因编辑技术，可对基因组DNA进行精确，定向的改变。CRISPR Therapeutics已经在广泛的疾病领域建立了一系列治疗计划，包括血红蛋白病，肿瘤学，再生医学和罕见疾病。
为了加快和扩大其研究，该公司已先后与拜耳、Vertex制药和ViaCyte等领先公司建立了战略合作关系。
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▲ 图片来源：Past Site Visits and Events
就在10月15日，CRISPR Therapeutics又宣布一项许可协议——作为其同种异体肿瘤细胞疗法（比如CAR-T）计划的一部分，CRISPR Therapeutics将获得KSQ Therapeutics的知识产权（IP）来编辑某些新的基因靶标；作为其当前和未来的eTIL™（工程肿瘤浸润淋巴细胞）细胞计划的一部分，KSQ将获得CRISPR Therapeutics的IP，以编辑由KSQ识别的新基因靶标。
KSQ Therapeutics的首席执行官David Meeker表示：“我们很高兴通过该协议获得CRISPR Therapeutics的基础IP。
▲ David Meeker（图片来源：ksqtx.com）
他还表示：“我们计划通过eTIL™程序将我们专有的CRISPRomics®方法应用于免疫细胞，来编辑在多个体内模型中发现的人类eTIL基因靶标。该协议为我们开辟了一条重要的道路，使我们能够利用CRISPR Therapeutics的专有编辑技术，通过开发和商业化来实现这些项目。"
许可协议范围内的基因靶标是使用KSQ的专利CRISPRomics®药物发现引擎识别的。该引擎允许药物进行基因组规模的、体内验证的、无偏倚的发现。这些特定的基因靶标被发现后，可以确定基因编辑，进而提高过继细胞治疗肿瘤的质量和功能。
▲ Samarth Kulkarni博士（图片来源：crisprtx.com）
CRISPR Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni博士说：“ KSQ已经建立了一个行业领先的平台，我们可以使用其技术筛选新型基因靶标，这些靶标可以帮助释放过继细胞疗法的全部潜力。根据这项许可协议，我们将有机会将这些新颖的靶标引入我们领先的同种异体CAR-T开发平台，以进一步推进我们在这一重要治疗领域的未来计划。”
同种异体CAR-T的开发
CRISPR/Cas系统
CRISPR是存在于细菌中的一种基因组，该类基因组中含有曾经攻击过该细菌的病毒基因片段。细菌通过这些基因片段来侦测并抵抗相同病毒的攻击，并摧毁其DNA。这些基因组是细胞免疫系统的关键组成部分。通过这些基因组，人类可以准确有效的编辑生命体内的部分基因。
在免疫过程中，CRISPR序列和Cas蛋白配合，通过外源DNA俘虏、cRNA合成以及靶向干扰这三步来执行防御功能，简称CRISPR/Cas系统。目前CRISPR/Cas9系统是研究最深入，应用最成熟的一种类别。
同种异体CAR-T的优势
▲ 同种异体CAR-T的优势（图片来源：crisprtx.com）
同种异体CAR-T细胞来自健康志愿者（供体）而非患者本人。该疗法通过将供体捐献的T细胞再工程化，制备通用型CAR-T产品，从而惠及更多患者；这不仅降低了治疗成本，更令行动不便的体弱患者得到治疗机会，所以同种异体CAR-T得到业界人士的广泛认可。它的优势主要表现为：
即时可用性：现成管理效力增强：源自健康供体的起始原料一致性更高： 每批次产生许多剂量改善的通行性：无需患者单采灵活的剂量：滴定剂量或重新剂量的能力
CRISPR/Cas9对同种异体CAR-T的修饰
然而，接受该免疫治疗的患者可能会出现许多并发症，为了降低这一风险，必须对同种异体CAR-T细胞进行相对应的修饰：
▲ CRISPR/Cas9的异源CAR-T设计（图片来源：crisprtx.com）
CAR：嵌合抗原受体（CAR）允许CAR-T细胞靶向并杀死癌细胞。CAR具有两个关键域：一个与癌细胞表面结合，另一个激活T细胞。当前一代的CAR-T产品是使用随机整合的病毒将CAR构建体递送至T细胞的DNA。相比其他方式，使用CRISPR/Cas9系统能够更精确的将CAR构建体插入TRAC位点，而这一产品也更一致、更安全。
TCR：T细胞使用TCR识别并杀死呈递外源抗原（感染的迹象）的细胞，从而提供免疫力。供体T细胞通过受体将患者的细胞识别为异物，从而导致不良反应，称为移植物抗宿主病（GvHD）。我们使用CRISPR / Cas9高效消除TCR，从而降低治疗过程中发生GvHD的风险。
MHCI：为提高CAR-T细胞的持久性并增加持久缓解的机会，使用CRISPR / Cas9系统能够消除了CAR-T产品候选物表面表达的MHCI。此外，MHCI可能导致患者自身的T细胞排斥CAR-T产物，消除这种分子可以减轻这种影响。
以上这些修饰均可以通过CRISPR/Cas9来完成。
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基于CRISPR的药物发现平台
KSQ Therapeutics于2015年底成立，它是一家临床前阶段的生物技术公司，位于马萨诸塞州的剑桥。
▲ 图片来源：ksqtx.com
它在CRISPR技术的基础上建立了一个强大的药物发现技术平台——CRISPRomics，现在已经从体外细胞自主筛选到体内免疫基因组细胞筛选的方向，迅速推动CRISPR支持的功能基因组学领域的发展。该公司已将其技术范围扩展到多种细胞类型，并开辟了肿瘤学以外的领域。
与传统方法相比，KSQ的CRISPRomics™方法可提供更深入的验证，并已迅速产生了一系列发现计划和候选产品。KSQ的主要管线为自身免疫性疾病和三种肿瘤学领域的多种药物模式：过继细胞疗法，免疫肿瘤学和靶向肿瘤学。
▲ KSQ Therapeutics的管线（图片来源：ksqtx.com）
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结语
CRISPR与KSQ的此次协定不仅推动了双方的互利共赢模式，还推进了肿瘤免疫细胞治疗的进程。
双方利用对方特有的技术和系统实现探寻新型基因靶标和基因编辑的目标，希望未来能有成就更多的突破，以治疗众多的癌症患者。
参考来源：
1.网页链接
2.CAR-T 与 CRISPR / Cas9 的碰撞（中源生物）
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