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2019年4月8日/医麦客 eMedClub/--在2019AACR年会上，公布了一项靶向EGFRvIII（表皮生长因子受体突变体III）的CAR-T装载BiTE（双特异性T细胞结合物）以治疗多形性胶质母细胞瘤的研究。
图片来源：blog.aacr.org
多项研究已经证明，在多形性胶质母细胞瘤（GBM）中EGFRvIII过度表达，靶向EGFRvIII的CAR-T细胞疗法是一种合理的治疗方法。但是一部分原因由于EGFR的高表达，靶向EGFRvIII的CAR-T细胞疗法在针对GBM的临床研究中显示出了免疫逃逸。
为了解决这一问题，该研究团队的思路是，靶向EGFRvIII的CAR-T细胞被工程化以分泌靶向野生型EGFR的BiTE。而野生型EGFR，在正常脑组织中是不表达的。
具体来说，BiTE疗法涉及工程化T细胞以分泌两种不同抗体连锁片段形成的融合蛋白，两种抗体分别靶向肿瘤相关抗原或T细胞特异性分子，以物理地将T细胞拉近肿瘤细胞。
为了进一步验证该思路的可行性，该研究团队在脑肿瘤小鼠模型中进行了试验，结果发现该疗法使模型小鼠存活期延长，缓解期也延长。
该研究的汇报者在总结中指出：“我们的结果表明，CAR和BiTE可以战略性地联合起来，以减轻GBM治疗中抗原异质性的影响，并且还为BiTE提供了一种独特的基于T细胞的脑部肿瘤递送方法。”
针对胶质母细胞瘤以及神经母细胞瘤，不同的研究开发团队采取了不同的策略。接下来将介绍其他研究的情况。
1. Mustang Bio，靶向IL13Rα2：MB-101 CAR-T，胶质母细胞瘤
2016年12月，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究表明：CAR-T疗法在一名胶质母细胞瘤患者体内成功消灭了所有的实体肿瘤。这是CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得重大突破。
这项临床试验(NCT02208362)在City of Hope癌症中心进行，所使用的IL13Rα2-CAR-T细胞产品(MB-101)由Mustang Bio公司合作开发。
2018年5月，Mustang Bio公布了一项新的IL13Rα2-CAR-T细胞产品临床前数据。试验证明了针对胶质母细胞瘤(GBM)，CD4+ CAR-T细胞介导的抗肿瘤活性优于CD8+ CAR-T细胞，而且，与CD4+ CAR- T细胞混合并不能改善CD8+ CAR-T细胞的效应器功能障碍，。当存在CD8+ CAR-T细胞时，CD4 + CAR-T细胞效应效力会减弱。
2. 科济，EGFRvIII/ EGFR双靶点，胶质母细胞瘤
科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院开发了EGFRvIII/ EGFR双靶点CAR-T细胞疗法，以针对胶质母细胞瘤。
在该项研究工作中，该团队开发了一个人源化单链抗体M27，可以同时靶向肿瘤细胞中的EGFR和EGFRvIII，但不识别正常组织中的EGFR。体外试验表明，该CAR-T细胞对于EGFR或EGFRvIII高表达的肿瘤细胞可以有效杀伤，但对高表达EGFR的正常细胞如角质上皮细胞没有明显杀伤。
而进一步的动物试实验表明，利用该单链抗体构建的CAR-T细胞可以有效清除颅内的EGFRvIII以及EGFR阳性胶质母细胞瘤。
该研究于2018年9月发表于《Cancer Immunology Research》，题为《Selective Targeting of Glioblastoma with EGFRvIII/EGFR Bi-targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell》。
3. Cell Medica，靶向GD2，共表达IL-15，神经母细胞瘤
2018年9月，Cell Medica宣布全球首例儿童神经母细胞瘤患者已经成功接受了该公司在研的自体CAR-NKT疗法CMD-501，同时这也是工程化NKT细胞疗法第一次应用于人体。
CMD-501(GD2-CAR- NKT)：通过对患者自身的NKT细胞(一种特殊类型的先天淋巴细胞，共享T细胞和NK细胞的特性)进行基因工程改造，使其靶向GD2(一种几乎在所有神经母细胞瘤细胞表面均有表达的分子)，结合基因工程嵌合抗原受体(CARs)和IL-15细胞因子的分泌，在免疫抑制肿瘤微环境下维持治疗细胞的活性。
临床前研究中已经显示，这种工程化设计可以增加CAR-NKT细胞的持久性并改善它们在免疫抑制性肿瘤微环境中的有效性。
CMD-501作用机制(图片来源 Cell Medica)
4. 西雅图儿童医院，CD19 CAR-T装载EGFR806抗体，神经母细胞瘤
2018年8月，针对复发或难治性非中枢神经系统表达EGFR蛋白的儿童和年轻实体瘤患者，西雅图儿童医院宣布开启了一项创新CAR-T临床试验(NCT03618381)，代号为“STRIvE-01”。
在这项试验中，CAR-T细胞将同时靶向在大多数儿童肉瘤、肾癌和神经母细胞瘤中表达的EGFR蛋白。为了让CAR-T细胞顺利进入肿瘤微环境，同时确保其能够在那里维持活性、正常扩增且长期存活。研究人员使用EGFR806抗体对CAR- T细胞进行武装，希望有选择地发现并摧毁表达EGFR的实体肿瘤细胞，并限制其对正常组织的毒性。
STRIvE-01试验包括两个治疗组：其中第一个治疗组将接受EGFR806 CAR-T细胞疗法，以评估这种疗法的毒性并确定最大耐受剂量。第二个治疗组的患者将在第一个治疗组结束后，接受同时靶向EGFR和CD19的CAR-T细胞疗法。
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