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医麦客：提高PD-1免疫疗法的有效性
2018年9月16日/医麦客 eMedClub/--随着肿瘤免疫治疗的兴起，沉寂20年的晚期膀胱癌领域，终于迎来了新的曙光。目前，FDA已经批准了两种PD-1抗体和三种PD-L1抗体，用于治疗晚期膀胱癌。
PD-1/L1抗体治疗膀胱癌
获批治疗膀胱癌的PD-1/L1抗体
过往，对于一线化疗失败的晚期膀胱癌，二线化疗的有效率仅有10%，预后极差。相比与此，PD-1/L1抗体的有效率已经有了显著的提升。但不可否认的是，20%仍然很低。
那么为什么如此多的膀胱癌患者无法从PD-1/L1免疫疗法中获益呢(当然，并不仅仅是针对膀胱癌的有效率低)？也许要归咎于PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法背后存在的复杂耐药机制，也许跟特定的肿瘤类型相关。总而言之，其中具体原因还未可知……
也就是说，如果癌症患者“盲试”PD-1免疫疗法，那么可能会浪费金钱与时间。因此，实现精准免疫治疗，选择优势获益人群就显得至关重要，最终也是从中找到突破点，提高该免疫疗法的有效性。
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而随着研究的进一步深入，科学家们已经发现了多种潜在的生物标志物，其中包括肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配基因修复缺失(MMR)。
上皮间充质转化基因EMT
近日，来自西奈山(Mount Sinai)的研究人员发现，膀胱癌中存在的一种特殊类型的细胞可能是导致大多数患者对PD-1和PD-L1抗体治疗无响应的原因，相关研究结果发表在权威学术期刊《Nature Communications》上。
研究主要负责人：Matthew Galsky和Jun Zhu(朱军)博士(图片来源 Mount Sinai)
报告中指出，肿瘤环境中常见的结缔组织细胞的一部分- 基质细胞(Stroma)，可能会阻止T细胞搜寻并摧毁入侵的癌细胞。该团队证实，通常与更具侵袭性的癌症相关的一组基因的表达实际上更常见于基质细胞，而非膀胱癌细胞本身，研究表明对免疫检查点抑制剂反应不佳的肿瘤中上皮间充质转化基因(EMT)表达增加。
图片来源 nature
此外，研究人员还发现，在这些肿瘤中，T细胞更可能被基质细胞与癌细胞分离，这表明基质细胞可能会阻碍免疫细胞到达和消灭癌细胞的能力。
西奈山伊坎医学院，Tisch癌症研究所的Matthew Galsky博士是该研究的主要负责人，他表示，“一些膀胱癌可能对免疫疗法没有反应，即使身体已经对它们产生了免疫应答，因为T细胞被基质细胞阻止进入肿瘤，成为了一个被隔离者。”
膀胱癌中EMT-和基质相关的基因表达对PD-1抑制剂的抵抗性(图片来源 nature)
目前，Galsky博士及其同事通过预测PD-1/PD-L1抑制剂的反应水平或耐药性，试图验证他们研究中确认的基因表达能否作为生物标志物，这可能有助于完善未来的临床试验和治疗。
此外，据Galsky博士说，其研究小组正在寻找方法来抵消基质细胞的负面影响，使周围环境对免疫细胞更友好，以有助于免疫细胞顺利完成抗癌工作。
潜在的临床相关性
Opdivo代号为CheckMate 275的临床试验：在膀胱癌中，较高水平的EMT / Stroma(基质)相关基因的表达与减弱的PD-1抑制剂效应相关(图片来源 nature)
西奈山团队使用了几个数据集进行研究，包括来自国家癌症研究所(NCI)的癌症基因组图谱的膀胱癌数据集的基因组数据。此外，他们还与BMS(百时美施贵宝)的研究人员合作，证明了他们的研究结果在PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)治疗的转移性膀胱癌患者的大型临床试验数据集中的潜在临床相关性。
论文共同作者，西奈山遗传和基因组学教授朱军博士(Jun Zhu)表示，利用大数据分析产生对PD-1抗体治疗应答或抵抗等有价值的见解，将会为后续的临床研究提供更有利的发展方向，以解决膀胱癌患者巨大的未满足的医疗需求。
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