$沛嘉医疗-B(09996)$ $启明医疗-B(02500)$ $心通医疗-B(02160)$
作者：
叶蕴青（备注：中国医学科学院阜外医院心血管内科主治医师），
王墨扬（备注：中国医学科学院阜外医院心血管内科副主任医师），
张海彤（备注：中国医学科学院阜外医院心血管内科博士生），
宋光远（备注：首都医科大学附属北京安贞医院教授，博士生导师，心脏瓣膜病介入中心主任），
吴永健（备注：中国医学科学院阜外医院冠心病中心副主任、结构性心脏病中心副主任、结构性心脏病一病区主任）
01.流行病学及市场前景
主动脉瓣狭窄（Aortic Stenosis，AS）是一种常见的瓣膜性心脏病，其发病率随着年龄的增长而逐渐升高。流行病学研究显示，大于 65 岁人群中 AS(中度以上)发病率约 2%，而在 85 岁以上人群中占比达 4%。（图 1）
图 1：主动脉瓣狭窄流行病学
中国目前正面临着颇为严峻的老龄化危机，AS 已经成为威胁我国居民健康的重要原因。中国老年心脏瓣膜病队列研究 (China-DVD)研究表明，60 岁以上中度及以上瓣膜性心脏病的患者 AS 约占 11.5%，超过半数的老年主动脉瓣疾病是由于瓣膜退行性变引起（图 2）。AS 自然病程研究表明，对于已出现症状的重度 AS 患者若不进行及时的干预，2 年内死亡率可达到 50%。
图 2：中国 DVD 队列瓣膜病分布情况及主动脉瓣疾病病因分布
外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是重度AS 患者的标准治疗方案，但有约 33%的高风险患者不适用于 SAVR。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作为一种微创介入导管技术，自 2002 年 Cribier 等进行了全球首例 TAVR 手术至今，全球已有 60 万例患者受益于该技术（图 3）。
我国 TAVR 技术也处于蓬勃发展期，目前已有超过 6000 例 TAVR 手术成功开展。从我国 AS 患者发病情况来预测，我国 75 岁及以上的高龄人群约占总人口的3.4%，75 岁以上人群 AS 发病率约为 4%，75 岁以上 AS 患者约 190 万。随着人口老龄化和 TAVR 技术的普及，预计未来将会有更多的重度 AS 患者接受 TAVR 治疗，未来市场前景广阔。
图3：2017-2020 全球TAVR 手术例数及预测
02.国际发展概况暨2020重要研究结果更新
TAVR适应证的变迁
患者的手术风险是影响瓣膜置换术决策关键因素。近年来 TAVR 临床研究的重点是适应证的拓展。PARTNER I 研究已证实，对于高危或有外科手术禁忌的重度主动脉瓣狭窄患者，TAVR 治疗的安全性及有效性与外科主动脉瓣置换术相当 。后续发表的 PARTNER II 研究 1 以及 SURTAVI 研究 2 在中危患者中证实了 TAVR 的安全性和有效性。据此，欧美瓣膜病管理指南均对于其适应证进行了更新。2017 年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）相关指南提出外科手术禁忌或高危且预期寿命超过 1 年、有症状的钙化性重度主动脉瓣狭窄患者为 TAVR 的Ⅰ类适应证，而外科手术中危组患者提升为Ⅱa 类适应证（图 4）。
图 4：2017 ACC/AHA 瓣膜病指南 TAVR 适应症推荐
2017 年欧洲心脏病学会（ESC）同样将外科中危及以上风险患者确定为主动脉瓣瓣膜置换的Ⅰ类适应证，交由心脏团队确定行 TAVR 或者外科主动脉瓣置换术治疗，同时高龄患者且入路适合者倾向于 TAVR 治疗（图 5）。
图 5. 2017 ESC 瓣膜病指南 TAVR 适应症推荐
2019 年美国心脏病学会（ACC）公布了低危患者 TAVR 的研究包括 PARTNER 33 研究和 Evolut Low Risk Trial 研究，显示外科手术低危患者接受 TAVR 的效果优于或不劣于外科手术（图 6）。
图 6：PARTNER3 和 Evolut 研究结果
基于这两项研究结果，2019 年 8 月，美国食品和药品监督管理局（FDA）扩大了 TAVR 的适应证，批准 TAVR 可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者。获批的经导管瓣膜包括 Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R 和 CoreValve Evolut PRO。此前，这些装置仅被批准用于中、高危患者。同年，欧洲政府部门也批准 Sapien 3 及 Evolut R 人工瓣膜应用于外科手术低危患者。中国结构周 2020 年发布了最新的《中国 TAVR 专家共识 2020》4 其中指出，中高危患者为 TAVR 的绝对适应症，外科手术低危（STS 评分＜4%）且年龄 ≥ 70 岁，二叶式主动脉瓣为 TAVR 的相对适应症。
2020 年 12 月 17 日，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）发布了新版瓣膜性心脏病患者管理指南。新指南不再按外科危险分层作为 TAVR 的手术推荐，而是强调耐久性以及解剖特点：①共同决策；②采用侵入性较小的治疗方案，减少有创操作。TAVR 适应证不断扩大。新指南指出：如果可行，年龄＞80 岁或预期寿命＜10 年的患者首选 TF TAVR；年龄 65-80 岁、无 TF TAVR 禁忌证的有症状患者，建议医生和患者共同决策，选择 SAVR 或 TF TAVR；如果介入治疗后预期生存时间＞12 个月且生活质量可接受，TAVR 是任何年龄段有症状、手术风险高或有手术禁忌患者的首选。
二叶瓣探索
二叶瓣畸形患者的 TAVR 治疗，是本领域的一个亟待解决和突破的难点问题。早期 TAVR 临床试验及指南中，主动脉瓣二叶瓣畸形均作为倾向于选择外科手术的因素，然而，国内接受 TAVR 手术的患者二叶瓣畸形比例高达 40%左右，明显高于西方国家的 3%左右，因此对二叶瓣患者 TAVR 技术的突破对于我国来说显得尤为重要。
2020 年 ACC 公布 Evolut 系列瓣膜在外科低危风险二叶瓣 TAVR 研究结果 5，器械成功率达 95.3%。术后 30 天瓣口面积及主动脉瓣平均跨瓣压差在各二叶瓣亚型中均有良好改善，主要安全性终点的发生率仅为 1.3%（图 7）。
图 7：Evolut 研究 TAVR 术后瓣膜血流动力学变化
2020 年 Circulation 发表了基于 STS/ACC 数据库的迄今为止样本量最大的真实世界二叶式主动脉瓣 TAVR 研究，其结果提示与应用老一代器械相比，在应用目前最新器械为二叶式主动脉瓣狭窄患者进行 TAVR 治疗时，器械成功率增加，中度以上主动脉瓣反流发生率明显降低，且接受 TAVR 治疗的二叶式主动脉瓣狭窄患者的术中、术后、1 年预后与三叶式主动脉瓣狭窄患者整体相当（图 8）。
图 8：基于 STS/ACC 数据库二叶瓣与三叶瓣 TAVR 患者术后 1 年结果
中国的二叶瓣临床研究结果也显示，其 TAVR 疗效不劣于三叶瓣。我国 TAVR 专家还进一步提出二叶瓣 TAVR 策略，即高位释放、小一号瓣膜、环上测量等创新性理念。《经导管主动脉瓣中国专家共识 2020 版》，将二叶瓣也纳入相对适应证。（图 9）
图 9：经导管主动脉瓣置换术中国专家共识（2020 更新版）TAVR 适应证
对我国医生来说，面对二叶瓣严重钙化的病例，目前国内使用的多是第一代不可回收的 TAVR 瓣膜，其可操作性及远期效果均与国外不可同日而语，故适应症选择及置入策略尚需进一步探究，另外瓣膜耐久性还需要足够长时间的检验。
新器械探索
随着 TAVR 适应证的不断拓宽，新型 TAVR 瓣膜的研发也呈井喷之势（ 图 10）。但是哪一种瓣膜系统具有更好的安全性及有效性，仍需更多的大规模临床研究证实。
图 10：不同类型的 TAVR 瓣膜
抗栓方案探索
TAVR 术后的抗栓治疗对于减少术后并发症、维持瓣膜耐久性至关重要。对于没有长期抗凝指征的患者，目前的指南建议在 TAVR 术后常规双联抗血小板治疗 3 至 6 个月，此后长期使用单药抗血小板治疗（图 11）。然而该推荐仅基于专家共识和小样本观察性研究，缺乏强有力的循证证据支持。
图 11：目前指南关于 TAVR 抗栓推荐
2020 年发布的 Popular-TAVI 队列 A 结果 9 再次肯定了“单抗更优”的结论，研究发现相较于阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗，单阿司匹林可以显著降低致残或致命性大出血风险，且不增加心血管相关死亡和血栓栓塞事件的风险（图 12）。该研究提出的 TAVR 抗栓“应简尽简”的理论挑战了现有的临床常规，可能会改写未来指南的 TAVR 抗栓推荐。
图 12：POPULAR TAVI cohort A 结果
对于有长期抗凝指征的 TAVR 患者，2020 年的 Popular-TAVI 研究的 B 队列 10 结果明确证实，采用单纯口服抗凝方案更优。联用抗血小板治疗并不会降低死亡、卒中和血栓栓塞风险，反而会增加大出血发生率（图 13）。
图 13：POPULAR TAVI cohort B 结果
关于新型口服抗凝药物（NOAC）在 TAVR 术后的应用，目前证据不是十分充分。2019 年的 GALILEO 研究 11 结果显示，利伐沙班组的死亡或血栓栓塞事件风险显著高于抗血小板组，同时致残或致命性大出血发生率更高（图 14）。
图 14：GALILEO 研究结果
同期发布的还有 GALILEO 的影像学亚组研究 GALILEO-4D， 研究结果显示，与抗血小板组相比，利伐沙班可以明显减少术后 90 天瓣叶 3 级或以上运动受限发生率，可以有效的预防亚临床瓣叶血栓发生（图 15）。但是考虑到利伐沙班在 GALILEO 主试验中的不良临床结果，目前仍不建议 TAVR 术后常规使用利伐沙班作抗栓治疗方案。更多关于 TAVR 术后应用 NOAC 的研究如阿哌沙班的 ATLANTIS 研究以及爱多沙班的 ENVISAGE-TAVI AF 研究正在进行中，我们可以期待这些新的研究结果。
图 15：GALILEO-4D 研究结果
2020 年新发布的 AHA/ACC 瓣膜病指南中更新了抗栓方案推荐（图 16）：TAVR 术后建议采用单阿司匹林 75-100mg 抗栓治疗（IIa，B-R）；对于出血风险低的患者术后采用阿司匹林 75-100mg 联合氯吡格雷 75mg 应用 3-6 个月也是合理的（IIb，B-R）；TAVR 患者如果是出血低危，也可以考虑 VKA 治疗 3 个月（IIb，B-R）。小剂量利伐沙班联合阿司匹林策略是明确不推荐的（III，B-R）。
图 16：2020AHA/ACC 瓣膜病指南更新抗栓推荐
围术期卒中
卒中是 TAVR 术后的常见并发症，可严重影响患者的生活质量、独立生活的能力及生存年限。脑栓塞保护装置通过在 TAVR 术中捕获或分流碎屑来减少脑栓塞的风险（图 17）。目前常用的两个装置是 TriGUARD3 和 Sentinel CPS。
图 17：TriGUARD3 脑保护装置和 Sentinel CPS 脑保护装置
期待于 2020 年 2 月开始的 PROTECTED TAVR 研究，该研究是使用 Sentinel CPS 脑保护装置的随机对照研究，计划入组 3000 例病人，将于 2022 年 7 月结束，届时其研究结果将会对 TAVR 脑保护的应用产生重要影响。
03.全球TAVR应用现状
注册研究结果
2020 年 ACC 会议上公布的 UK-TAVI 研究证实了 TAVR 策略在真实世界中的有效性与安全性。术后 1 年随访结果显示，TAVR 治疗组和 SAVR 治疗组之间全因死亡、心血管原因死亡和卒中风险等主要终点未见显著差异，且 TAVR 组住院时间更短，在术后 6 周心功能和生活质量相较于 SAVR 改善更明显（图 18）。UK TAVI 的研究人员计划继续随访 5 年的时间，我们期待看到真实世界条件下 TAVI 瓣膜长期耐用性和远期预后的结果。
图 18：UK-TAVI 研究结果
2020 年 STS-ACC TVT 注册登记研究报告显示，2019 年美国开展 TAVR 手术量超 7 万例，超过 700 家中心常规开展 TAVR 手术，且 2019 年 TAVR 手术量首次超过 SAVR 手术，随着适应证的不断放宽和新器械的不断涌现，TAVR 手术量将日益扩大（图 19）。同时考虑到我国庞大的人口基数和老龄化日趋严重的国情，我国将拥有广阔的 TAVR 市场和潜在人群，亟需我们培养更多的相关领域人才以及加快自主知识产权的器械研发。
图 19：2020 年 STS-ACC TVT 注册登记研究报告
04.国内TAVR应用现状
国内现有器械2020年度应用汇总
中国 2020 年 TAVR 总例数超过 3500 例，共 200 余家中心开展 TAVR 技术（图 20）。
图 20：中国 TAVR 目前器械应用图
启明医疗自主研发的 VenusA-Valve 自 2017 年上市至今累计植入 4000 余台，辐射中心 200 余家，2020 年新增中心 60 余家，已在超过 200 家医院开展 300 余次 TAVR 专业培训，辐射人数超过 4000 余人，并向亚洲、欧洲、北美、南美等多个国家推广（图 21）。其自主研发的 VenusA-Plus 经导管人工主动脉瓣膜置换系统-可回收输送系统于 2020 年 11 月 16 日获批，中国经导管人工主动脉瓣膜置换术进入“可回收”时代。
图 21：Venus-A 瓣膜走出国门
在 2020 年，上海微创心通产品 VitaFlow完成约 900 例植入，辐射中心 150 家，其中新开发中心约为 120 家。微创心通在第一代经导管主动脉瓣系统获准中国上市并在临床应用中展现出了优质、稳定的临床表现后，相继获得阿根廷、泰国等国家的上市获准，逐步开展临床应用。VitaFlow II 可回收经导管主动脉瓣系统，已逐步开展临床试验（图 27）。VitaFlow III 三代经导管主动脉瓣系统目前正处于设计开发阶段，将会应用全新的抗钙化来获得更长的瓣膜疲劳性能，另公司也在开展球囊扩张式瓣膜研发。
TaurusOne®经导管主动脉瓣系统已于 2019 年 4 月完成上市前注册临床试验入组，计划于 2020 年 4 月完成 12 个月随访，并于 5 月 PCR eCourse late breaking trial session 发布。2020 年 9 月 TaurusElite®可回收经导管主动脉瓣系统上市前注册临床试验于完成入组；同时研发整体采用预装载方式的新一代TaurusNXT®经导管主动脉瓣系统。
爱德华 SAPIEN 3 经导管主动脉瓣膜于 2020 年 6 月获得 NMPA 审批通过。自 2020 年 9 月由阜外吴永健教授团队开展首批上市后植入以来，已在全国十多家中心开展该手术。中国的临床结果表明，SAPIEN 3 拥有和其他国家类似的优异临床表现这进一步证实了 SAPIEN 3 应用于中国严重主动脉瓣狭窄患者的安全性和有效性。
新型瓣膜开展早期研究
在 2020 年度，一些新器械也逐渐在我国进行早期临床研究使用，其中包括金仕生物科技研发的预装干瓣可回收系统 ProStyle 瓣膜，上海纽脉医疗研发的国产球囊扩张式瓣膜 Prizvalve， 以及成都赛拉诺公司的非金属结构可完全回收功能的 Silara-Valve 等，体现出了在 TAVR 领域国产瓣膜持续的创新能力和百花齐放的状态。
05.未来趋势
目前 TAVR 治疗在世界范围已经作为经导管瓣膜治疗的先锋领域逐渐进入成熟阶段，在器械研发以及病人人群筛选方面趋于追求更好的植入效果与临床获益，而作为TAVR 领域的热点问题如二叶瓣、抗凝、低危化等方向的探索未来将会有更多的循证医学证据及实践经验结果。国内该领域目前处于“量质”齐增的关键阶段，已经有多个中心参与该领域的临床实践，为我国对于患者筛选策略制定以及术者的成熟和经验积累提供了重要契机。国产瓣膜研发目前已经进入新的阶段，随着新一代可回收自膨胀以及球囊扩张和其他方式扩张的多种器械的广泛使用，我们会得到更多的治疗经验和宝贵数据，为促进我国 TAVR 研发领域提供更多支持。除此之外，全国范围内瓣膜病中心的质控与合作，为中国 TAVR 领域大规模多中心研究提供了机会，未来将有更多的中心进行数据整合通过注册研究及随机研究向世界发出提出中国 TAVR 声音。
参考文献
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