辉瑞新冠特效药Paxlovid即Nirmatrelvir加利托那韦。随着新冠在国内大范围的爆发，全国人民基本做到了应阳尽阳。有人戏称13亿中国人都在感冒发烧，最终感冒药（布洛芬和对乙酰氨基酚等）扛下了所有。但是对于重症风险较高的65岁以上的老年人，辉瑞特效药或许是更好的选择。2022H1全球畅销药销售排行榜上，辉瑞的Paxlovid卖了95.85亿美金，默沙东的Lagevrio卖了44.24美金，吉利德的瑞德西韦卖了19.8亿美金。销售数据也能侧面反应大众对这三款特效药的态度。当前Paxlovid和Lagevrio已经在国内上市，瑞德西韦作为最早的人民的希望，因为需要注射，依从性较差，C位让给了辉瑞口服的Paxlovid，瑞德西韦目前还未在国内上市。
北京的疫情发展一直处于聚光灯之下，被爆出最早感染达峰，且重症比例较高。因而北京也成为对Paxlovid需求最多的城市，下图1左为近期网络热图，部分北京门诊已经可以实现对辉瑞特效药的医保报销，图1右为上海瑞金医院为患者配好的两粒Nirmatrelvir加一粒利托那韦。尽管如此，普通民众依然买不到一盒正版辉瑞特效药，甚至是印度版的仿制版也很难获得，市场上甚至已经炒到正版2-5万一盒，印度版4600一盒。印度版还分蓝盒和绿盒，绿盒据说已经停产，蓝盒卖的稍贵。为了缓解对辉瑞特效药的需求，医保谈判已于1月5日开始进行谈判，辉瑞新冠药也将面临砍价。希望尽早能进医保，缓解普通人对于新冠特效药的巨大需求。下文也将简单介绍一下辉瑞的这款新冠口服药。
图1 左为北京门诊报销发票，右为瑞金医院配制特效药
口服nirmatrelvir联合利托那韦(Paxlovid™)是2019冠状病毒病(COVID-19)的有效治疗方案，COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的疾病。Nirmatrelvir可抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶，利托那韦可作为药代动力学增强剂。在有症状、未接种疫苗、未住院的轻中度COVID-19成年人中，进展为严重疾病的风险很高，在II/III期EPIC-HR试验中，nirmatrelvir联合利托那韦降低了进展为严重COVID-19的风险。与安慰剂相比，nirmatrelvir加利托那韦组到第28天与covid-19相关的住院或死亡发生率显著降低。nirmatrelvir加利托那韦的疗效也已在真实世界中得到证明。Nirmatrelvir联合利托那韦耐受性良好，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度。
开发nirmatrelvir和ritonavir联合治疗的原理是什么？
COVID-19是由严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的疾病，首次出现在2019年底，并迅速被宣布为全球大流行。尽管许多COVID-19疫苗得到快速开发和批准，但由于疫苗功效减弱，突破性感染率不断上升，以及出现了令人担忧的新变种，因此有必要采取进一步措施控制大流行，包括加强剂量和开发口服治疗药物。一些治疗方法仅建议用于进展为严重COVID-19的高风险患者(例如年龄较大、免疫缺陷、合并症、缺乏疫苗接种)。
Paxlovid™是首批口服抗病毒治疗COVID-19的药物之一。Nirmatrelvir是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的拟肽抑制剂。HIV-1蛋白酶抑制剂利托那韦对SARS-CoV-2 Mpro没有活性，但可以作为一种药代动力学促进剂。一些国家(包括美国和欧盟)提供了Nirmatrelvir +利托那韦，用于治疗进展为严重疾病风险增加的COVID-19患者。表1提供了上述地区nirmatrelvir加利托那韦的处方信息摘要。
表1 美国和欧盟治疗COVID-19的nirmatrelvir联合利托那韦(Paxlovid™)的处方信息摘要
nirmatrelvir和利托那韦是如何发挥作用的?
Nirmatrelvir是一种有效的SARS-CoV-2 Mpro(也称为3C-like蛋白酶或nsp5蛋白酶)抑制剂。SARS-CoV-2 Mpro负责将两个大的多蛋白前体(pp1a和pp1ab)加工成病毒复制所需的更小的功能单位。Nirmatrelvir直接与SARS-CoV-2 Mpro活性位点结合，抑制SARS-CoV-2 Mpro活性，从而阻止病毒复制。在生化实验中，nirmatrelvir抑制SARS-CoV-2 Mpro活性的抑制常数为3.1 nM，半最大抑制浓度为19.2 nM。利托那韦对SARS-CoV-2 Mpro缺乏活性，但通过抑制CYP3A调节的nirmatrelvir代谢，增加了nirmatrelvir的血药浓度。
Nirmatrelvir对分化的正常支气管上皮细胞的SARS-CoV-2感染表现出抗病毒活性，在药物暴露3天后，其50%和90%的最大有效浓度分别为62和181 nM。nirmatrelvir对当前和新出现的SARS-CoV-2变种的抑制活性与对野生型SARS-CoV-2的相似。在体外，nirmatrelvir对所有分离株具有有效的细胞培养抗病毒活性，这些分离株属于值得关注的SARS-CoV-2 Alpha (B.1.1.7)、Beta (B.1.351)、Gamma (P.1)、Delta (B.1.617.2)和Omicron (B.1.1.529)变种，以及值得关注的Lambda (B.1.1.1.37)和Mu (B.1.621)变种。Nirmatrelvir在SARSCoV-2小鼠模型中也表现出抗病毒活性，与安慰剂相比，降低肺部病毒滴度并改善疾病指标。
使用重组Mpro酶的生化试验评估了自然发生的SARS-CoV-2 Mpro多态性对nirmatrelvir活性的影响。G15S, T135I, S144A, H164N, H172Y, Q189K和D248E氨基酸取代与nirmatrelvir活性降低3.5-233倍相关。值得注意的是，G15S存在于SARS-CoV-2的Lambda变体中，该变体在细胞培养中对nirmatrelvir的敏感性没有降低。然而，在接受nirmatrelvir和利托那韦的住院患者中，没有发生这些替换。在生化实验中，P132H/L/S、A260V和A266V的取代没有降低nirmatrelvir的活性。由于作用机制不同，nirmatrelvir与瑞德西韦或抗sars-cov-2单克隆抗体(mAbs)之间预计不会发生交叉耐药。
nirmatrelvir和利托那韦的药代动力学特性是什么?
利托那韦与nirmatrelvir合用，作为药代动力学增强剂。在健康志愿者中，利托那韦增加了全身nirmatrelvir的暴露量并延长了半衰期。这支持了在随后的II/III期试验中选择nirmatrelvir 300 mg + ritonavir 100 mg，每天两次，持续5天的方案。每天两次口服nirmatrelvir + ritonavir (75mg + 100mg, 250mg + 100mg, 500mg + 100mg)后，稳定状态下全身暴露量的增加似乎小于剂量比例。第2天达到稳态，积累≈2倍。相对于禁食条件，nirmatrelvir加利托那韦与高脂肪膳食适度增加nirmatrelvir暴露;因此，nirmatrelvir和ritonavir可以与食物一起服用或不服用(表1)。
在健康志愿者中单次口服nirmatrelvir 300mg + ritonavir 100mg后，nirmatrelvir和ritonavir的最大血浆浓度分别在中位数3.00和3.98 h达到。Nirmatrelvir与血浆蛋白结合≈69%。利托那韦是高度蛋白结合的(≈98-99%)。nirmatrelvir平均分布体积Vd为10.5 L, ritonavir平均分布体积Vd为112.4 L。
图2 nirmatrelvir通过大鼠、猴和人的肝微粒体和肝细胞代谢的几种产物
如图2，nirmatrelvir的代谢主要通过CYP3A4，但利托那韦的联用会抑制这种代谢。利托那韦主要由CYP3A4代谢，少量由CYP2D6代谢形成氧化代谢物M-2。Nirmatrelvir通过尿液(300mg剂量的约50%)和粪便(约35%)排出，主要为原药。利托那韦主要通过肝胆系统排出，放射性标记剂量发现约86%通过粪便排出。Nirmatrelvir和利托那韦的平均口服清除率分别为8.99 L/h和13.92 L/h。nirmatrelvir和ritonavir的平均半衰期均为6.1 h。当nirmatrelvir +利托那韦与各种其他药物(如CYP3A底物、诱导剂或抑制剂)联合使用时，可能会发生显著的临床相关药代动力学药物-药物相互作用。一些禁忌症适用(表1)和剂量调整或额外的监测可能是需要的。可以咨询当地处方信息以获得更详细的信息。
nirmatrelvir联合利托那韦对COVID-19的疗效如何?
根据一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、II/III期试验(EPIC-HR)的结果，Nirmatrelvir联合利托那韦可降低有症状、未接种疫苗、未住院、进展为严重疾病高风险的轻中度COVID-19成人进展为严重COVID-19的风险。
EPIC-HR的参与者年龄≥18岁，确诊感染SARS-CoV-2，随机分组前症状发作≤5天，随机分组当天至少有一种COVID-19体征或症状，至少有一种特征或同时存在的疾病与进展为重症COVID-19的高风险相关。排除标准包括既往SARS-CoV-2感染或接种过疫苗的患者。符合条件的患者随机接受nirmatrelvir 300mg + ritonavir 100mg或安慰剂，每12小时口服一次，持续5天。随机分组按地理区域和收到或预期收到COVID-19单克隆抗体分层。基线时，患者的中位年龄为46岁，自首次症状开始的中位时间为3天(范围0-9天)。患者以白人为主(71.5%)，男性占51.1%。发展为重症COVID-19最常见的危险因素是体重指数(BMI)≥25 kg/m2(80.5%)、目前吸烟(39.0%)及高血压(32.9%)。主要终点是在修改意向治疗(mITT)人群中评估的与COVID-19相关的住院或任何原因死亡患者的比例(即在症状出现后3天内开始治疗的患者，未接受或预计将接受COVID-19单克隆抗体)。
表2 nirmatrelvir联合利托那韦在II/III期EPIC-HR试验中的疗效
在一项计划对774名mITT患者的数据进行的中期分析中，与安慰剂相比，nirmatrelvir加利托那韦组到第28天与covid-19相关的住院或死亡发生率显著降低，相应的相对风险降低(RRR)为89.1%(表2)。在对1379例mITT患者的数据进行最终分析时，得到了一致的结果(表2)。基于年龄(<65岁和≥65岁)、性别、BMI(<25岁、25岁至>30岁和≥30 kg/m2)、糖尿病、症状出现时间(≤3天和>3天)、基线SARS-CoV-2血血学状态(阴性和阳性)以及接受或预期接受COVID-19单克隆抗体的亚组中，nirmatrelvir联合利托那韦的疗效也一致。
在症状出现后5天内开始治疗的患者(n = 2085)中，8名(0.77%)接受nirmatrelvir联合利托那韦治疗的患者因COVID-19住院或在第28天因任何原因死亡，相比之下，66名(6.31%)接受安慰剂治疗的患者，对应87.8%的RRR(关键次要终点)。当分析所有患者(n = 2224)的数据时，包括那些接受或预期接受单抗抗体的患者，nirmatrelvir加利托那韦组9名 (0.81%) 患者和安慰剂组68名 (6.10%) 患者发生 COVID-19 住院或全因死亡。
治疗第5天，nirmatrelvir + ritonavir组的病毒载量显著(p < 0.001)低于安慰剂组。当接受或预期接受单克隆抗体的患者被纳入分析时，也看到了类似的结果。亚组分析的结果与总体人群的结果一致，无论基线血清学状态和病毒载量如何。
nirmatrelvir联合利托那韦的真实世界经验支持EPIC-HR试验期间观察到的疗效结果。香港、以色列和美国的研究均报告了严重COVID-19风险、死亡率、住院和疾病进展(死亡率、有创机械通气或重症监护病房住院)的降低，每项研究均包括≥1000名接受nirmatrelvir +利托那韦治疗的患者。
nirmatrelvir和利托那韦的耐受性如何?
根据EPIC-HR试验的数据，有症状的SARS-CoV-2感染的成年患者通常对Nirmatrelvir联合利托那韦耐受良好。治疗期间或治疗后报告的不良事件(AEs)发生在nirmatrelvir 联合利托那韦(ritonavir)治疗组的22.6%和安慰剂治疗组的23.9%。nirmatrelvir联合利托那韦最常见(发生率≥2%)的不良事件为:精神障碍(5.6% vs安慰剂0.3%)、腹泻(3.1 vs 1.6%)、纤维蛋白d -二聚体增加(1.9 vs 2.8%)和丙氨酸转氨酶增加(1.5 vs 2.4%)。大多数AE的严重程度为轻度或中度。与安慰剂相比，nirmatrelvir联合利托那韦的严重不良事件发生率较低(1.6 vs 6.6%)。在2.1%的nirmatrelvir + ritonavir接受者和4.2%的安慰剂接受者中，AEs导致了研究药物的中断。被认为与研究药物相关的不良事件发生在nirmatrelvir加利托那韦的接受者中，发生率为7.8%，安慰剂接受者中发生率为3.8%。在nirmatrelvir加利托那韦的接受者中，最常见的不良事件为精神障碍(4.5 vs 0.2%)和腹泻(1.3 vs 0.2%)。
目前nirmatrelvir和利托那韦在COVID - 19中的临床作用是什么?
对于进展为严重疾病风险增加的患者，Nirmatrelvir联合利托那韦是一种有效的治疗选择。在确诊COVID-19后，5天内尽快口服，对于有症状、未接种疫苗、未住院的轻中度成人，辉瑞口服药可以降低住院和死亡的风险。nirmatrelvir加利托那韦的疗效也已在真实世界中得到证明。Nirmatrelvir加利托那韦通常耐受性良好，大多数AE的严重程度为轻度或中度。尽管疗效得到确证，但是仍旧有不少病人治疗后，出现病毒反弹(即反复出现COVID-19症状和/或病毒载量增加)。在一项纵向队列研究(positive)中，nirmatrelvir加利托那韦治疗后的病毒学反弹与高病毒载量相关。在EPIC-HR试验中，接受辉瑞特效药治疗的患者中病毒载量反弹出现了2.3%，接受安慰剂治疗的患者中病毒载量反弹出现了1.7%，但与COVID-19严重症状的复发无关。安慰剂组病毒载量反弹的发生表明，一些COVID-19患者可能会经历这种现象，这是疾病自然发展的一部分。在使用molnupiravir等其他COVID-19治疗后，也有病毒学反弹的报道，这表明这种现象并非nirmatrelvir加利托那韦所独有。需要进一步的研究来确定COVID-19抗病毒药物(包括nirmatrelvir和利托那韦)的病毒学反弹的机制、发生率和临床意义。
目前，住院风险最高的非重症COVID-19患者可选择多种治疗方案，治疗方案的选择取决于药物供应、给药途径、治疗持续时间和症状出现时间等因素。世卫组织COVID-19治疗指南的最新更新强烈建议将nirmatrelvir +利托那韦作为住院风险最高的非严重COVID-19患者的一种选择。该指南还有条件地建议对住院风险低的非重症COVID-19患者不使用nirmatrelvir +利托那韦。欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)建议，患有轻中度COVID-19、症状出现5天内发展为严重疾病风险高的成人、未接种疫苗的流动患者使用nirmatrelvir +利托那韦。英国国家健康和护理卓越研究所(NICE)的指南草案建议在非医院环境中使用nirmatrelvir和利托那韦，以治疗不需要补充氧气但有发展为严重疾病风险的COVID-19成人。
迄今为止，还没有随机临床试验头对头比较nirmatrelvir +利托那韦与其他口服抗病毒药物(如瑞德西韦和molnupiravir)的疗效。最近的一项荟萃分析发现，nirmatrelvir加利托那韦、molnupiravir和fluvoxamine降低死亡和住院的风险方面都有效。
总结
新型冠状病毒病疫情的死灰复燃已经对卫生系统承担能力造成相当大的负担。在香港，nirmatrelvir加利托那韦和molnupiravir都能显著节省治疗成本。在门诊中，nirmatrelvir联合利托那韦预防1例死亡的成本为331,105美元，与标准治疗相比，预防1例死亡可节省5,503美元。在韩国，针对所有成年人、有基础疾病的成年人和老年患者时，每个预防严重病例的增量成本效益比(icer)分别为8878美元、8964美元和1454美元。口服molnupiravir的成本效益可能较低，icer分别为28,492美元、29,575美元和7915美元。
针对COVID-19的“检测-治疗”方法以及公平获得有效口服抗病毒药物至关重要，特别是对高危人群而言。尽管约100个低收入和中等收入国家可获得负担得起的nirmatrelvir +利托那韦和molnupiravir的仿制药，但一些中等收入国家(如阿根廷、巴西、马来西亚、泰国)被排除在协议之外。此外，由于检测可用性减少，低收入国家获得nirmatrelvir和利托那韦的机会仍将有限，后者必须在症状出现后5天内开始使用。相反，由于疫苗接种率高，能够很好地获得检测和nirmatrelvir +利托那韦的高收入国家的高危人群非常少。这也造成了供需的极端不平衡。期待医保谈判尽快降价，同时国内的新冠特效药能够早日获批，给广大患者更多的安全用药选择。
参考文献：
1.Hannah A. Blair；Nirmatrelvir plus ritonavir in COVID‑19: a profle of its use.网页链接
2.Jun Wang,et al, The history, mechanism, and perspectives of nirmatrelvir (PF-07321332): an orally bioavailable main protease inhibitor used in combination with ritonavir to reduce COVID-19-related hospitalizations.Medicinal Chemistry Research (2022) 31:1637–1646.
3.智慧芽新药情报库.