不良饮食习惯等致使全球肥胖人口激增。
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还能愉快地减肥吗?
就像所有命运的馈赠一样,司美格鲁肽在减重领域的大红大紫,也暗中标好了“代价”,随着使用该药人群的不断扩大,副作用等问题也成了挥之不去的阴影。
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是一种在肠道和大脑内产生的天然激素,通过与GLP-1受体结合并激活受体而发挥作用。
在糖尿病患者体内,GLP-1类药物可刺激胰腺分泌胰岛素,并抑制胰高糖素的释放。后者对于减少肝脏中葡萄糖的生成有着重要作用。此外,GLP-1类药物可小幅延缓胃排空。这三种机制共同作用,使GLP-1类药物达到了降糖的效果。
在肥胖症患者体内,GLP-1类药物在大脑的多个区域发挥作用,可减少饥饿感,增加饱腹感,同时降低对食物的渴求。总体结果是帮助患者减少热量摄入。“打针以后就不觉得饿了。”有使用司美格鲁肽减肥人士告诉虎嗅。也有人调侃称司美格鲁肽“阉割”了人的食欲。
然而,GLP-1激动剂的“内应”遍布人体器官较多,除了胰岛细胞,还有肠道、肝脏、心血管系统、下丘脑、肾脏等,这使这类药物同时具有很多功能,也给不良反应提供了空间。
某种意义上,不良反应也令GLP-1类药物开发之路充满坎坷。虽然早在1970年代末,研究者就已经发现了GLP-1、GIP等激素,但是真正有药品获批上市已经是2005年了(阿斯利康的艾塞那肽是首个获批的此类药物),到令全球沸腾司美格鲁肽、替尔泊肽诞生,全球有9个此类产品获批,那已经是半个多世纪以后的事了。
从其发展脉络看,围绕安全性和有效性,相关企业在持续不停地修饰、调整化合物的结构。对安全性问题的突破尤其艰难持久。
可以看到,初代产品在上市三年后就收到了FDA关于急性胰腺炎的警告,后来又花了很长时间解决了心血管风险。因为分子结构简单、分子量小,早期的GLP-1类药物半衰期很短,一般仅为几分钟、几小时,药品剂量相对较高、使用频繁,加重了不良反应。为了延长半衰期、实现缓释,又遇到了过敏性休克等问题。
走到今年,大火的司美格鲁肽、替尔泊肽也不是十全十美。诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽,礼来的度拉糖肽、替尔泊肽等GLP-1类药物已知的不良反应,就有恶心、呕吐、腹泻、腹胀、消化不良等,严重起来,患者不得不放弃用药。
GLP-1类药物的减重适应症比糖尿病适应症用药剂量更大,安全性挑战也更严峻。
在大众看不到的角落,很多化合物甚至因不良反应惜败。比如:辉瑞开发的小分子口服GLP-1类药物,有一半受试者因呕吐等副作用太强烈退出了试验,导致试验无法进行,最终辉瑞于2023年底宣布终止开发该药。
已上市减肥“神药”的不良反应,不能掩盖它们的价值。所谓药物不良反应,就是合格药品在正常用法、用量使用中出现的,与原本用药目的(治疗、诊断、预防疾病)无关的或意外有害的反应。客观来说,任何药品都会有不良反应,用药本身很多时候都是权衡利弊之后的结果。
“要么瘦,要么死。”这一减肥界流传甚广的口号,对于很多肥胖人士来说,是不得不面对的残酷现实。
数据显示,相比体重正常者,肥胖人群患心衰的风险增加96%,患冠心病风险增加49%。心血管疾病已经成为肥胖人群主要的致死原因。
肥胖引起的糖尿病,还可能诱发视网膜脱落、糖尿病足等一系列并发症,严重的还会危及生命。
正因为此,约翰斯·霍普金斯医院的研究者在其研究报告中也指出,“考虑到潜在的减肥和心脏益处,这(减肥药可能存在的ED副作用)对患者来说是可以接受的风险”,而他们做这一研究的目的也是希望尽可能控制风险,使药物最大限度发挥作用。
而对于开发者来说,围绕减肥“神药”的安全性、有效性持续提高的战役还远远没有结束。
某行业活动现场的宣传板。
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滥用才是最危险的“副作用”
可以说,司美格鲁肽及其所属的GLP-1类药物开启了人类减重的新时代。
临床数据显示,每周注射司美格鲁肽68.1周,平均体重下降15%,中位数减重15.3kg。对标减重手术——可长期诱导体重减轻30%,一举成了天下闻名的减肥“神器”,2022年其全球销售额达到109亿美元,成为首个超百亿美元的GLP-1类药物。
在GLP-1激动剂基础上又叠加了GIP(胃抑制多肽)激动剂的替尔泊肽,用72周就将体重减轻了22.5%。
这样的效果对很多疾病治疗逻辑和产业发展模式都提出了挑战。全球战略和管理咨询公司Kearney的一份报告,预计到2033年,GLP-1药物的广泛应用将导致至少9个治疗领域失去约23%的市场份额,总额可达72亿美元。
这也直接划出了一条炙热的减肥药赛道。可以说,GLP-1类药物不只对于肥胖人群、糖尿病人群,是“救命药”,对于整个制药界都是千载难逢的机会。现在,这个赛道已经卷疯了。
在巨头层面,礼来的替尔泊肽已经对“擂主”诺和诺德的司美格鲁肽发起了从疗效到价格的全面挑战,首个“头对头”试验结果预计将在今年年底揭晓。
同期,诺和诺德不仅已经有了司美格鲁肽口服片剂,也在开发下一代产品Cagrisema,它是司美格鲁肽和长效胰淀素(amylin)类似物的复方合剂。该药已经对礼来的替尔泊肽发起了“头对头”试验。
在“最强减肥针”名号之争之外,现有王牌产品的不完美之处,也正在成为其他竞争者的目标。包括不良反应,也包括价格问题——司美格鲁肽减重版在美国每个月的费用约为1000美元,在中国同类产品也需要500到800元左右,有研究者认为这个价格还不具有健康经济学优势,有进一步降低成本的需求和空间。
从全球临床试验数据库的登记情况看,全球范围内与肥胖症相关的GLP-1类药物研发项目已有429项,其中绝大多数仍在推进中。
在中国,仅减重赛道,就有至少20多个此类药物在推进中。
从求实药社等机构的统计数据看,华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽已经获批上市;诺和诺德、礼来的产品,以及本土企业圣诺生物的利拉鲁肽生物类似物提交了上市申请;先为达、信达、恒瑞医药、石药集团、天境生物等企业的研发管线已经进入了3期临床阶段。
另据医药行业第三方平台药融咨询分析,这些在研产品中,长效化、口服化、多靶点协同(如:GLP-1激动剂联合了类似激素的双靶点、三靶点药物)、联合用药及多适应症正在成为趋势。最大限度发挥出药物的效力,降低不良反应是关键目标。
这些产品都是减肥“神药”进一步完善自身的潜力所在。西南证券相关报告显示,到2031年全球GLP-1类药物整体销售额有望达到1650亿美元(折合人民币1.1968万亿元)。另据Frost & Sullivan预测,届时中国GLP-1类药物,仅减重市场规模也将超过500亿元人民币。
大量降糖药被抢购用于减肥。
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而在此之前,与其过度关注减肥“神药”的副作用,不如更多关注合理用药。早在司美格鲁肽刚刚在国内大热的时候,上海瑞金康复医院药学专家、中南大学湘雅二院代谢内分泌科的医生,就已经提出了司美格鲁肽过度使用的问题。
直到目前司美格鲁肽的减重剂型还没有在国内获批上市,前不久替尔泊肽的降糖适应症才刚获批。很多人买到的司美格鲁肽等“减肥药”实际上都是降糖药,而且其药物使用也缺乏专业指导,有用司美格鲁肽减肥的在校学生曾告诉虎嗅,她是每次感觉胖了就买一两支用。
对此,专家认为并不可取。
有减重专家告诉虎嗅,对于肥胖本身比减重药物更加危险,医生就会酌情推荐其使用GLP-1类减肥药(不排除超适应症用药)或是接受减重手术。
但是,如果不是医学意义上的肥胖——对于成年人体脂率(BMI)≥24kg/m²而<28kg/m²为超重;BMI≥28kg/m²时才是肥胖,如果本身不胖只是出于身材焦虑,医生不建议减重,或建议通过改变生活方式改变来控制体重。上述专家透露,甚至有明显偏瘦的人还在寻找减肥方案。
诺和诺德在给虎嗅的回应中也强调合理用药的重要性。该公司建议,患者在医疗专业人员的监督下按照已获批的适应症使用这些药物。治疗决策应与医疗专业人士共同制定,医疗专业人士可基于对患者个人医疗状况的评估来衡量使用GLP-1类药物的合理性。
中国历来有“是药三分毒”之说。也许,因为身材焦虑滥用减肥药,才是更加危险的“副作用”。
更重要的是,世上也并不存在一劳永逸的减肥“神药”,如果不运动、吃高油高盐食品等不良生活习惯不改变,用药减肥的效果也很难长久保持。即便对于确实需要用药减肥的人群,健康的生活方式,也才是终极“神器”。
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