5月3日，葛兰素史克（GSK）宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy（RSVPreF3 OA/GSK3844766A）获FDA批准上市，用于老年人群体预防RSV感染导致的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）。该产品是全球首款获批上市的RSV疫苗。#投资炼金季# #疫苗# #RSV#
$沃森生物(SZ300142)$ $智飞生物(SZ300122)$ $三叶草生物-B(02197)$
2023年是RSV大年，疫苗领域各技术可谓百家争鸣，尤其是重组蛋白路径的GSK和Pfizer两颗双子星照亮了60余年的研发黑洞。
从目前披露的临床数据看，GSK表现优异，Pfizer和Moderna也是可圈可点。加上治疗性单抗和小分子的加速推进，整个领域有望迎来灿烂星河。巨大的临床需求意味着巨大的市场空间，RSV整体市场规模超百亿美元，单品峰值超50亿美元，2年后全球疫苗TOP10 榜单又将被刷新一遍！
但是，创新的代价往往比想象地更痛，并不是所有的坚守都有回报，有人春风得意，有人踌躇满志，也必然有人铩羽而归。强生刚刚决定终止III期EVERGREEN研究，着实让人扼腕。其实，强生“断臂”，既在意料之外，又在情理之中。
先说“意料之外”，本来预计J&J虽然技术路径上确有瑕疵，但仍会会踩线通过。其实，2022.9年公布的2b期研究（CYPASS）结果有一定惊喜，强生是目前所有中后期管线中，唯一展示持久稳定保护力的疫苗。CYPASS研究整体横跨3个流行季（2.6年），针对任何出现症状的RSV相关急性呼吸道感染，疫苗在Season1的VE为69.8%，在Season3的VE为65.7%。这意味着，虽然整体保护率不敌GSK，但仅一针注射，就可以在至少3个流行季维持相对稳定的保护，应该要归功于Ad26激发细胞免疫的能力。
再说“情理之中”，强生的失败并不是毫无端倪。从疾病保护机制来看，激发高水平的体液免疫和T细胞免疫，是获得持久高效保护的必要条件。更进一步推测，足够高的中和抗体水平是达标的基础，T细胞免疫是胜出的筹码。而一直以来，强生都是跛腿前行。
12021年发表的动物试验数据显示， Ad26.RSV.preF能诱导特异性细胞免疫反应，但仅诱导了较低水平的中和抗体。（棉鼠都不行，上人咋办？）
2其2021年发表的II期人体攻毒试验数据显示，单次免疫Ad26.RSV.preF疫苗诱导约6倍的中和抗体GMT增长，且攻毒后有效率仅55.1%。（理想状态应该近100%）
3早期试验采用单次注射Ad26.RSV.preF方案，到IIB期时，突然改用双组分，即“Ad26.RSV.preF”+“可溶性RSVpreF蛋白”。（自己也慌得很？）
其实，强生一直是抱着极大的热忱和决心探索RSV疫苗，包括抗原设计、载体选择、组分优化等，可谓步步为营。即使早期数据有隐患，RSV疫苗是强生一直以来不愿放弃的资产，一方面是其在抗原的原创性和创新性上可谓全球“独一份”，除竞品也采用的SC设计外，还特别地引入DM/TM突变（RR1/RR2区域），对于稳定preF蛋白构象提供了别出心裁地巧妙思路。另一方面，RSV疫苗此前一直处于从0向1摸索的状态，谁能先撞线谁就是赢家，有瑕疵是可以接受的，想当年Novavax撞两次南墙都不回头，就是空白市场给予玩家足够的幻想。
如今，GSK在RSV上复制了带状疱疹的战绩，以“重组蛋白+新佐剂”路径直接干到几乎满分，强生死磕下去，只会复制Novavax的惨痛代价。
思考：
强生RSV“断舍离”，反应了美国市场对疫苗的严苛程度，一个70分的及格产品是没有未来的，不要妄想用销售去弥补产品性能。反观国内，由于疫苗研发能力至少落后了国际巨头1.5~2代，大部分产品仍然获得了极大的包容度，一个60分的疫苗商业化价值仍然可以说的头头是道。但是，正如昨天GSK疫苗已经申报国内IND，海外创新疫苗在国内外上市的窗口差逐步消失，疫苗的竞争生态正快速向药品靠拢，“临床价值”导向下的赢者通吃可能迅速到来。
表：国内RSV研发管线汇总
最后，祝贺GSK拿下百亿市场的第一张船票，也感谢强生为RSV研发历史上留下的难以磨灭的轨迹，佩服其决断和魄。对于国内一众号称有临床前RSV管线的各家公司，提示竞争格局可能从空白向饱和加速演化，除了冲劲、干劲，也要留一份冷静。