$默克(MRK)$

【新闻事件】：今天备受关注的阿尔茨海默病药物、默沙东的BACE抑制剂verubecestat在一个叫做EPOCH的二/三期临床因成功机会渺茫被外部专家组提前终止。这是一个针对中重度AD患者的三期临床，此药还有一个针对尚未出现症状AD高危患者的三期临床正在进行中。但今天这个结果对默沙东、AD患者、粉状蛋白假说都是沉重一击，默沙东股票下滑2.5%。

 【药源解析】：AD是市场最大、最缺乏有效疗法的严重疾病，因其给患者和看护者带来的沉重压力成为社会负担最重的疾病之一。粉状蛋白假说是AD最为核心的假说，但几个清除粉状蛋白的药物都未能显示任何疗效。尤其是礼来的solanezumab可以说是竭尽全力，在失败两个三期临床后又开始了第三个针对最可能观测到疗效的中重度、粉状蛋白异常患者，并在试验中间改变临床终点，但依然没有摆脱失败命运。

前年百健的粉状蛋白抗体aducanumab在一个一期临床显示一定疗效，重新唤起人们对这个机理的希望。Aducanumab的三期临床正在进行，罗氏也重新启动了已经失败的ganetenerumab。除了默沙东，其它在研BACE抑制剂包括百健的E2609，诺华的CPN520，和礼来从阿斯列康收购的AZD3293。BACE抑制剂能抑制粉状蛋白合成，临床实验显示BACE抑制剂能降低90%的CSF淀粉状蛋白浓度，所以被寄予很高期望。

今天这个结果对粉状蛋白假说是个严重挑战，药厂需要在潜在市场规模和成功可能之间做出理智决策。不同粉状蛋白抗体清除不同的粉状蛋白（可溶蛋白、蓄积蛋白、不同长度蛋白等），所以一个失败其它药物总有理由认为自己与众不同。这种赌博是无底洞，因为理由就像海绵里的水，要挤总是有的。但和挖金子挖煤一样，如果开采成本太高、风险太大，厂家还得忍痛割爱。

象AD这些复杂疾病只改变一个生理指标就能治疗疾病的可能性比较小。除了LDL假说其它几个主要假说如HDL假说、粉状蛋白假说都消耗了制药工业大量资源但没有产出任何药物，甚至葡萄糖毒性假说也直到Jardiance和Victoza的出现才显示CV收益，但其机理仍然存在争议。这些复杂常见病药物的开发依然是一个巨大的技术挑战，这也是机理相对清晰的专科病药物成为主流的一个重要原因。