5月3日，礼来（Lilly）发布新闻称，其治疗早期阿尔茨海默病（AD）的多奈单抗（Donanemab）在III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2研究中达到主要终点和所有关键次要终点。
图1：多奈单抗在早期阿尔茨海默病的3期研究中
显著减缓认知功能下降
基于这个结果，礼来公司将尽快进行全球监管申报，预计将于本季度向美国食品和药物管理局（FDA）提交上市申请。据CPM新药研发监测数据库显示，多奈单抗在美国已进入注册前阶段，在中国等其他的9个国家均在III期临床试验阶段。
图2：多奈单抗在全球范围内的研发进展
关于TRAILBLAZER-ALZ 2临床试验
TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了多奈单抗的安全性和有效性，多奈单抗是一种在研淀粉样蛋白斑块靶向治疗。该研究招募了早期症状性AD的患者，其中包括轻度认知障碍（MCI）和疾病的轻度痴呆阶段，并确认存在AD神经病理学。受试者需要达到预定水平的淀粉样蛋白斑块清除率，才算完成了多奈单抗的治疗过程。
这项试验会根据受试者的脑蛋白tau水平（tau是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物）进行分层，该研究的主要分析人群（n=1182）由tau水平中等并有明显AD临床症状的患者组成。在该人群中，主要终点AD综合评定量表（iADRS，评估患者的认知能力和生活自理能力）评分显示下降达到35%，重要的关键次要终点基线至18个月的临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分显示下降达到36%；AD协作研究日常生活能力量表（ADCS-iADL）评分显示下降延缓40%；AD认知量表（ADAS-Cog13）评分的变化显示下降达到32%。
图3：tau水平中等并有明显AD临床症状的患者
使用多奈单抗与安慰剂的对比分析结果
将tau蛋白水平中等人群与tau蛋白水平高人群（n=552）结果合并分析后（n=1736），多奈单抗组在所有临床终点中显示出有积极结果，其中iADRS评分下降延缓22%；CDR-SB评分下降速度减缓29%；ADCS-iADL评分下降减缓28%；ADAS-Cog13评分下降速度延缓19%。
图4：tau水平中高等并有明显AD临床症状的患者
使用多奈单抗与安慰剂的对比分析结果
礼来首席科学和医疗官兼礼来研究实验室总裁Daniel Skovronsky博士表示，在过去的20年里，礼来公司的科学家通过阐明AD病理学的基本机制，发现了用来追踪AD病理学的成像和血液生物标志物工具，在对抗阿尔茨海默病的斗争中开辟了新的道路。
关于阿尔茨海默病（AD）
阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，也常常被人们成为“老年痴呆症”，主要是以损坏人体的大脑为主，由于此病症是对大脑进行直接的作用和影响，因此对于许多老年人或照顾老年人的年轻人都带来了巨大的麻烦。临床特征是以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆的表现。
在全球范围内，根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，目前全世界至少有5000万的痴呆患者，到2050年预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。
阿尔兹海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。目前，比较公认的机制是认为β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。
据CPM新药研发监测数据库中显示，全球一共有157种作用机制为β淀粉样蛋白拮抗剂的药品。仑卡奈单抗和阿杜那单抗分别在2023年和2021年上市；多奈单抗处于注册前阶段；4种药品处于III期临床阶段；6种药品处于II期临床阶段；5种药品处于I期临床阶段；其余药品处于其他临床阶段。
图5：全球目前已上市和进入注册前的β淀粉样蛋白拮抗剂
但礼来在多奈单抗的研究上并不是一帆风顺的，多奈单抗的II期临床试验入组患者仅有94人，而FDA要求礼来提供至少100名接受过12个月持续治疗的患者数据，因此没有在美国的获得加速批准。在多奈单抗III期临床试验的安全性方面，淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与此前的II期临床试验相似。ARIA是由免疫细胞吞噬清除β淀粉样蛋白时引发的炎症反应使大脑影像有异常，导致了水肿（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反应。ARIA通常无症状，但可能会发生严重和危及生命的事件。在该研究中，严重ARIA 的发生率为1.6%，其中包括两名因ARIA 死亡的参与者和一名在严重ARIA 事件后死亡的受试者。
相较于多奈单抗，礼来的另一款AD药物进展却不顺利。3月8日，礼来宣布其阿尔茨海默病药物Solanezumab在临床试验中未能减缓疾病进展，将停止该药物的开发。在该药物的III期临床试验中发现，接受Solanezumab治疗的患者的阿尔茨海默病认知综合征评分下降1.69分，安慰剂组平均下降1.4分，差异无统计学意义。
但这些挫折并没有让礼来停下攻克阿尔茨海默病的脚步。礼来当前正在开展多项针对多奈单抗的临床试验，包括预防临床前AD 受试者发展成病状性阿尔茨海默病的TRAILBLAZER-ALZ 3试验、正在国内开展针对早期症状阿尔茨海默病的注册TRAILBLAZER-ALZ 5研究和评估多奈单抗不同给药方案对早期阿尔茨海默病成人淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液（ARIA-E）频率和严重程度的影响并探索可能预测ARIA 风险的受试者特征的临床TRAILBLAZER-ALZ 6 试验。
期待礼来的多奈单抗早日上市，也希望国内创新药可以跟上脚步，为全球更多的阿尔茨海默病的患者带来福音。
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