美沙拉秦缓释片中羧甲纤维素钠的关键质量属性辨识和控制
Identification and Control of Critical Quality Attributes of Carboxymethylcellulose Sodium in Mesalazine Sustained-release Tablets
张孝娜1,2，王 珏2，孙考祥1*，孙会敏2*
(1. 烟台大学药学院，新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心，分子药理和药物评价教育部重点实验室(烟台大学)，
山东烟台 264005；2. 中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局药用辅料质量研究与评价重点实验室，北京 100050)
摘要：本研究检测了4 个厂家生产的羧甲纤维素钠(CMC-Na) 的各项物理指标，再用其制备美沙拉秦缓释片，评价自制美沙拉秦缓释片与原研制剂体外释放曲线的相似因子( f2)。采用正交偏最小二乘(OPLS) 法建立CMC-Na 物理指标与f2值的关联模型。通过多变量统计建模方法，以变量投影重要性为指标筛选出CMC-Na 潜在的关键质量属性(CQAs)，并确定为松密度、重均分子量、振实密度、比表面积。通过绘制上述4 个CQAs 与f2 值的响应面图，求得设计空间。结果表明，CMC-Na 的松密度>0.517 32 g/cm3、重均分子量>644 710 g/mol、振实密度>0.793 87g/cm3 和比表面积>0.659 m2/g时，自制美沙拉秦缓释片与原研制剂体外释放曲线的f2 值可达到50，即体外释放行为相似。这为今后仿制药研发过程中辅料的筛选提供了依据，有助于使药物研发过程更加明确、可控。
关键词：羧甲纤维素钠；美沙拉秦；缓释片；多变量统计建模；正交偏最小二乘法；关键质量属性；设计空间
以下为文章节选
美国FDA、美国药典(USP) 和国际药用辅料协会普遍将辅料定义为制剂中在安全性方面已进行过合理评估的除活性药物成分(API，即原料药)或前体药物以外的物质[1]。但辅料并不完全是惰性的，很多辅料与API 的相互作用会影响制剂的质量、安全性和有效性[2]。改变辅料的制备工艺或采用更经济的原材料，可能会导致辅料在分子和宏观水平上的不同，如杂质分布、相对分子质量分布、多态形式、颗粒形态、粒度分布、水化状态、含水量等，某种特性的变化就可能影响最终产品的性能和功能。因此，应充分理解辅料的变异性对制剂关键质量属性(critical quality attributes，CQAs) 的影响。
羧甲纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na) 是较常用的水溶性纤维素醚类之一，具有易降解、生物相容性高、无毒等特点[3—4]，常用作黏合剂、助悬剂、增稠剂及增黏剂等，也可作为水溶性基质、薄膜包衣材料或缓控释骨架材料。CMC-Na 常用于眼用凝胶及滴眼剂等，在其他缓释制剂中的应用还未广泛研究。各国药典对CMC-Na的粉体学性质和某些物理指标也未做详细规定。尽管市售的CMC-Na 都符合药典规定，但同一厂家不同批次或不同厂家产品之间可能存在质量差异。
以下是文章全文：
基金项目：“重大新药创制”国家科技重大专项(2017ZX09101-001-006)
作者简介：张孝娜(1994—)，女，硕士研究生，专业方向：工业药剂学。
E-mail：18865513306@163.com
通信联系人：孙会敏(1965—)，男，研究员，从事药用辅料及药品包装材料质量控制及安全性评价研究。
E-mail：sunhm@nifdc.org.cn
孙考祥(1964—)，男，教授，从事药物新剂型与新技术、生物药剂学与药代动力学的研究。
E-mail：sunkx@ytu.edu.cn
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