万泰生物：从分子生物学到诊断与预防应用领域的产-学研一体化综合平台
北京万泰生物药业股份有限公司（以下简称“万泰生物”或“公司”）成立于1991年， 是一家具有深厚技术积淀的创新驱动型生物医药企业，专注于诊断试剂与仪器、 预防性疫苗的研发、生产及销售。
在体外诊断（IVD）与疫苗两大业务快速成长的 推动下，2021 年，公司实现营业收入约 57.50 亿元，同比增长约 144.25%，2016- 2021 年复合增速约为 46.78%；实现归母净利润 20.21 亿元，同比增长 198.59%， 2016-2021 年复合增速约为 68.64%。
公司围绕诊断与预防两大临床需求，已形成了强有力的 IVD+疫苗战略布局。随 着国人健康意识的日益提升，临床医疗需求也从“治疗”向“治未病”、“早发现”逐步 前移。
在疾病的“预防-诊断-治疗-康复”全周期管理中，前两个环节也愈发 得到重视。而随着平台技术的成熟、完善、精进，行业政策的鼓励、支持、引导， 相关国产企业近年来也取得了长足的发展。
万泰生物经过三十余年的行业深耕， 在 IVD 领域，系统性地建立了涵盖生化、免疫、分子三大检测技术平台，从上游 活性原料到中游仪器、试剂、质控品的全产业布局，致力于满足传染病、肿瘤标 志物、心肌标志物、糖代谢、肝纤维化、甲功、激素、遗传性疾病等临床检测需 求；
在疫苗领域，创新性地建立了全球独有的重组大肠杆菌表达系统的病毒样颗 粒（VLP）疫苗技术平台、具有差异化的减毒活疫苗技术平台及多糖结合疫苗技 术平台，并孵化出了全球首个戊肝疫苗及国产首个 2 价人乳头瘤病毒（HPV）疫 苗。
在研针对 HPV、水痘病毒、新冠病毒、肺炎链球菌等病原体的创新型疫 苗。2021 年，公司 IVD 业务实现营业收入约 23.39 亿元，同比增长约 58.97%，毛 利率约为 76.17%；疫苗业务实现营业收入约 33.63 亿元，同比增长约 288.49%， 毛利率约为 92.55%。
起于累土，厚积薄发。免疫诊断与疫苗的技术内核均可归于抗原-抗体的相互作用， 区别在于前者发生在体外，而后者发生在体内。分子生物学阐明机制，生物工程 技术提供路径。
万泰生物正是诞生于上述革命性生物医学技术全球扩散的背景之 下。相较于 IVD 试剂，疫苗有着更为严格的安全性与有效性要求，需要更长时间 与更大样本的临床前、临床验证，以及更为复杂的评价体系与审核流程，因此二 者在研发周期与研发投入上存在显著差异。
公司的戊肝疫苗项目自 1998 年启动， 于 2012 年上市，耗时 14 年；2 价 HPV 疫苗自 2003 年启动，于 2019 年上市，历 经 18 年之久，可谓“十余年磨一剑”；
诊断试剂的研发周期通常在 2-5 年，能够 更快上市，实现“自我造血”。随着公司 IVD 产品的快速丰富与不断迭代，底层技 术得到磨炼与积累（公司特色的大肠杆菌原核表达平台同时用于 IVD 试剂与 VLP 疫苗的开发，公司早期的 IVD 试剂也更多针对病毒检测）。
工艺开发与生产能力 得到优化与提升，商业化能力与国际化视野亦敏锐而开放；这些或许也将适用于 公司正勃发生机的疫苗业务板块。不同于近年来崛起的技术“新贵”，万泰生物已 走过三十余年，正值壮年，博观而约取，厚积而薄发。
北京+厦门，双城策源，分工协作，优势互补。万泰生物及其下设的 9 家全资或控 股子公司，主要位于北京及厦门，主要分别从事 IVD 试剂、仪器、活性原料与疫 苗的研发、生产及销售。
公司立足自主创新和引进消化，坚持产-学-研联动发展， 与厦门大学共同组建了国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心（NIDVD）， 与中国疾病预防控制中心、军事医学科学院共同组建了北京市传染病诊断工程技 术研究中心和传染病诊断试剂北京市工程实验室。
在北京和厦门两地分别设立 了博士后科研工作站，开展前沿探索与早期创新，同时为产业培养并输送技术人 才。北京与厦门，产业端分工协作，创新端优势互补。
公司还广泛开展对 外合作，其中不乏贝克曼库尔特、希森美康、GSK 等国际知名 IVD、疫苗企业。
疫苗板块：大品种，差异化，从产品到平台
中国疫苗市场潜力可期，国产大品种迭出。根据灼识咨询测算，2020 年，中国已 成为全球第二大疫苗市场，销售收入约占全球市场的 15.5%。
我国疫苗市场规模 （不计新冠疫苗）从 2015 年的 251 亿元增长至 2020 年的 640 亿元，2015-2020 年 复合增长率约为 20.6%，非免疫规划疫苗（二类苗）为主要驱动力；
预计到 2030 年，我国疫苗市场规模有望达到 2,071 亿元，2020-2030 年复合增长率约为 12.5%。 需求端，国民健康意识提升推动疫苗接种意愿增长，新冠疫苗全民接种进一步加 强疫苗免疫教育工作；
供给端，国产疫苗保基础谋创新，大幅提升疫苗产品可及 性；而《疫苗管理法》的出台与实施，则极大程度地保障了行业生态的蓬勃向上。
依据目标接种群体的差异，不同疫苗品种的竞争格局可按照以增量市场为主或以 存量市场为主进行划分，其中儿童疫苗（如当前国内创新研发热度较高的肺炎多 糖结合疫苗、以百白破为基础的多联苗）、流感疫苗、狂犬疫苗通常以增量市场为 主，理论市场需求每年相对稳定；
HPV、带状疱疹疫苗等品种则多以存量市场 为主，理论市场需求存在消化过程，消化完成后进入以增量市场为主的竞争格局。
上述两类竞争格局下的疫苗均不乏大品种，但相较于前者更注重创新迭代的机遇， 以存量市场为主的品种往往还需关注产品的市场准入领先度、产能及产能爬坡情 况，以最大程度尽早满足市场需求，分得更大一杯羹。
技术革命往往是疫苗大品种迸发的重要推动力。疫苗技术已历经从减毒活到灭活 再到多糖/多糖结合（细菌为主）及重组亚单位（病毒为主）的多次变革，突如其 来的新冠疫情则在全球范围内极大地加速了病毒载体与核酸等新兴疫苗技术的成 熟。
这些疫苗技术也随着免疫学、病原微生物学等基础学科的研究深入，以及传 染性疾病不断向人类提出的新挑战，而历久弥新。
根据弗若斯特沙利文统计，2020 年全球十大畅销疫苗中有 8 种为多糖/多糖结合或重组亚单位疫苗。故此，技术平 台的搭建、迭代与其 Know-How 的积淀往往是一家疫苗企业生生不息的根本。
万泰生物已形成差异化、梯度化的疫苗产品与研发管线，以点带面打造平台化产 业能力。公司基于具有完全自主知识产权的大肠杆菌原核表达 VLP 技术体系，已 开发出了截至目前全球独家的戊型肝炎疫苗及国产首个 2 价 HPV 疫苗，分别于 2012 年及 2019 年获 NMPA 批准上市；
公司诞生于该平台的 9 价 HPV 疫苗 已于 2020 年 9 月进入 III 期临床研究阶段，与国际疫苗头部企业 GSK 共同合作 打造的新一代 HPV 疫苗目前正处于临床前研究阶段，整体进展顺利。
公司采用减 毒活疫苗技术平台研发的传统水痘疫苗（V-Oka 株）已获得 III 期临床研究报告； 新型水痘疫苗（VZV-7D）目前正在开展 IIb 期临床研究。
病毒载体疫苗方面，公 司与香港大学、厦门大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗目前正在海 外开展 III 期临床研究。
在菌苗领域，公司于 2021 年从江苏坤力引进 20 价肺炎 多糖结合疫苗，着手布局前景广阔的细菌多糖结合疫苗技术平台，目前该产品已 获得临床默示许可，预计后续将进入临床研究阶段。
HPV 疫苗
HPV 疫苗市场与竞争格局
HPV 是生殖系统疾病最常见的病原体。尽管大多数 HPV 感染可能会在几个月内 在不经任何干预的情况下而消失，但某些感染可能会持续存在并发展为宫颈癌。
这些高危 HPV 感染主要由 16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型及 58 型 HPV 引起，导致了全球约 90%的宫颈癌病例，其中 HPV16 型及 18 型造成了全球 70% 的宫颈癌病例。
全球约 90%的肛门及生殖器疣病例由 HPV 6 型及 11 型引 起。因此，2 价 HPV 疫苗（16 型及 18 型）可预防约 70%的宫颈癌；
获批准的 4 价 HPV 疫苗（6 型、11 型、16 型及 18 型）可预防约 70%的宫颈癌及约 90%的 肛门及生殖器疣；
9 价 HPV 疫苗进一步扩大其保护范围至约 90%的宫颈癌及 90%的肛门及生殖器疣。2020 年，宫颈癌导致美国 4,290 人死亡，中国 59,060 人死亡， 在全球范围内带来了沉重的疾病负担。
HPV 疫苗接种为全球加速消除宫颈癌的有效手段。2020 年，世界卫生组织发布 了《加速消除宫颈癌全球战略》，其中推荐了三种消灭宫颈癌的措施，即疫苗接种、 筛查及癌前病变治疗。
该战略建议，到 2030 年 90%的女孩在 15 岁之前完成 HPV 疫苗接种。截至 2020 年底，全球已有 111 个国家和地区将 HPV 疫苗纳入（或部 分纳入）其国家免疫规划。
虽然我国尚未将 HPV 疫苗纳入国家免疫规划，但于2020 年 12 月，国家卫健委妇幼健康司表示，中国将全力支持上述战略的实施。
目前，我国部分省级、市级地区已有行动，将 HPV 疫苗纳入地方免疫规划。预计 随着国产产品的上市与放量，有望大幅提升 HPV 疫苗的可及性，推动中国 HPV 疫苗市场快速增长。
此外，男性也是 HPV 疫苗的潜在接种人群，为 HPV 疫苗市场的进一步扩容带来 想象空间。所有能感染女性的 HPV 血清型亦能感染男性，并在男性中引起严重疾 病，包括阴茎癌、肛门癌、头颈癌等。
2020 年，全球约有 36,100 例阴茎癌、约 50,900 例肛门癌及约 931,900 例头颈癌。美国疾控中心建议 11 至 12 岁的所有男 孩接种 HPV 疫苗，《平价医疗法案》要求大多数私人保险计划涵盖为推荐人群提 供 HPV 疫苗接种。
于 2020 年 4 月，中国疾控中心于传染病杂志上报告的 一项瑞典-芬兰研究显示，只有在女孩及男孩均接种疫苗后，HPV 感染才可消除。 目前，国内已有针对男性的 HPV 候选疫苗正在进行临床试验。
中国 HPV 疫苗市场潜力巨大，且预计未来几年将快速增长。中国首款 HPV 疫苗 于 2017 年获批，此后中国 HPV 疫苗的市场规模在 2020 年增至人民币 135 亿元。
根据国际乳头瘤病毒学会及中国癌症基金会的数据，中国民众对 HPV 的知晓率 仅为 30%，而疫苗接种率不足 1%。
根据弗若斯特沙利文统计并测算，自 2017 年 Gardasil 及 2018 年 Gardasil 9 分别在中国获批以来，直至 2020 年，中国 Gardasil 及 Gardasil 9 的总批签发量分别为 16.9 百万支及 9.6 百万支，对应人份数约为 8.8 百万（按照 3 剂次/人的标准接种程序换算）；
即便计入 HPV 疫苗接种率的预期增长，预计到 2025 年，中国仍将有 233.9 百万名 9 至 45 岁的女性未接种 HPV 疫 苗，假设每人 3 剂，则可能需要额外的 701.7 百万剂。
即使 Merck 继续以类似水 平扩大产能，在中国，HPV 疫苗仍将存在巨大的供应缺口。随着人们对疫苗接种 的意识及接受度的不断提高，尤其是在新冠肺炎爆发之后，预计中国将有越来越 多的人会尽早接种 HPV 疫苗，从而进一步带动中国 HPV 市场的增长。
国 产 HPV 疫苗的预期陆续上市，有望逐步替代进口产品，提升 HPV 疫苗可及性。 从目前已公布的临床数据来看，国产疫苗及候选疫苗的疗效及安全性证实一般不 劣于进口产品，其价格一般较为实惠。
新型佐剂的应用有望提升 HPV 候选疫苗 的疗效与安全性，实现更好的临床表现，从而推动 HPV 疫苗市场的繁荣。
受益于 全球战略及国内政策的支持，预计中国 HPV 疫苗市场将大幅增长，到 2030 年中 国 HPV 疫苗市场将达到人民币 690 亿元，2020-2030 年的复合年增长率为 17.7%。
预期 9 价 HPV 疫苗将于 2030 年的 HPV 疫苗市场中拥有最大的市场份额；此外， 2 价 HPV 疫苗市场预计将快速增长，主要因为其更加经济实惠，可供负担能力有 限的更庞大人群接种。
中国已上市 5 款 HPV 疫苗。全球商业化的 HPV 疫苗主要有三类，即 2 价 HPV 疫 苗、4 价 HPV 疫苗及 9 价 HPV 疫苗，均有对应产品已在中国获批上市。
除进口 的 GSK 2 价 HPV 疫苗，默沙东 4 价及 9 价 HPV 疫苗（中国境内目前由智飞生物 代理销售），万泰生物与沃森生物的国产 2 价 HPV 疫苗相继于 2019 年 12 月及 2022 年 3 月获批上市。
据不完全统计，中国现有 16 款 HPV 候选疫苗处于临床试验阶段。但由于 HPV 疫 苗研发周期长、研发成本高、对生产及质量管理要求严格，尤其是对于高价疫苗， 预计短中期仍将保持良好市场竞争格局。
HPV 疫苗技术要求高，且临床试验过程 复杂漫长，从而导致研发周期相对较长。临床上检测出 HPV 感染往往需要多年时 间，且可能需要更长时间来检测潜在的宫颈病变，因此 HPV 疫苗有效性的评估更 加耗时。
从现有已上市的 HPV 疫苗的监管历史来看，HPV 疫苗从 I 期临床试验到 产品最终上市，通常需要近 10 年的时间。
候选疫苗的价数越高，制造过程 越复杂，需要进行的临床前研究就越多，从而造成了更长的研发周期。而不同 HPV 血清型之间的干扰及抗原含量的增加可能会导致安全问题，这需要更多安全研究 以确保更高价 HPV 疫苗的安全性。
HPV 感染的性质及 HPV 疫苗研发周期的时间 均对潜在市场参与者造成准入门坎。长时间的研发周期亦导致长期的研发投入。
一项研究显示，Gardasil 及 Gardasil 9 疫苗的临床试验（I-III 期）的估计研发成本 一般介乎 10.5 亿美元至 12.1 亿美元，这将成为部分公司的准入门坎。生产及质量 管理对于 HPV 候选疫苗至关重要。
一般而言，疫苗的价数越高，进行生产及质量 管理过程就越复杂严格。HPV 疫苗由重组 HPV L1 蛋白所形成的病毒样颗粒组成， 只有具有与自然病毒相同或类似结构的病毒样颗粒，方可触发免疫原性以预防由 HPV 感染所导致的疾病。
由于 11 价 HPV 疫苗及 14 价 HPV 疫苗比 9 价 HPV 疫苗多 2 至 5 个病毒样颗粒，更高价 HPV 疫苗的研发更为困难。
为生产具 有与自然病毒相同或类似结构的病毒样颗粒，其要求正确的基因序列、适当的培 养条件及细胞内微环境、完整一致的病毒样颗粒组装、良好的病毒样颗粒稳定性 及表达，以及建立可靠的后续提纯过程。以上准入门槛或将限制 HPV 疫苗市场的 其他新进入者。
HPV 疫苗产品与在研管线
2 价满足基础需求，9 价目标升级需求，差异化布局下一代 me-better 产品。万泰 生物目前已上市 2 价 HPV 疫苗（16/18 型），在研 9 价 HPV 疫苗并已进入 III 期临床研究阶段。
同时与 GSK 正在合作开发新一代 HPV 疫苗，差异化的产品布局以 满足多样化的市场需求，持续研发迭代创新有望进一步夯实公司在 HPV 市场乃至 整个疫苗市场的品牌声誉。
2 价 HPV 疫苗上市以来，产销两旺。公司的 2 价 HPV 疫苗自 2019 年 12 月获批， 2020 年 5 月上市销售以来，实现快速放量，并推动公司业绩驶入增长快车道。
根 据医药魔方统计数据，2020-2021 年，公司 2 价 HPV 疫苗分别完成批签发 46 批 次（总签发量 2,456,141 剂次）及 163 批次；
根据公司年报披露数据，医疗机构合 计实际采购量分别为 2,072,339 剂次及 10,099,180 剂次，中标价格区间均为 329- 344 元/剂次。
从批签发量与实际采购量差额、接种预约情况，可以大致推测，当 前我国 HPV 疫苗供给仍未饱和，依然是“一苗难求”；此外多地宣布为适龄女性免 费接种国产 2 价 HPV 疫苗，在一定程度上保证了市场的基础需求。
因此，预计短 中期内，我国 HPV 疫苗市场仍是“以产定销”，各家产能及产能爬坡情况则变得格 外重要。2021 年 4 月，公司公告，2 价 HPV 疫苗新增预灌封注射器产品线获批； 2021 年 7 月，公司西林瓶包装形式的制剂生产规模放大，获得国家药监局批准。
公司目前 2 价 HPV 疫苗的总产能达到 3000 万剂次/年，其中西林瓶包装形 式的产能为 2000 万剂次/年，预灌封注射器包装形式的产能为 1000 万剂次/年，为 满足市场供应打下了坚实的基础。
除产能优势外，公司的 2 价 HPV 疫苗还具有 良好的安全性与有效性。根据 III 期临床期中分析，安全性方面，多数不良反应为 轻症（主要为局部疼痛、发热），无疫苗相关严重不良反应；
有效性方面（mITT）， 癌前病变的预防有效率为 100%（95%CI, 69.9%-100.0%），HPV 16、18 型相关持 续感染（≥6 个月）的预防有效率为 97.9%（95%CI, 88.0%-99.9%），HPV 16、18 型 相关感染的预防有效率为 70.9%（95%CI, 59.2%-79.6%）；
抗体响应持续时 间超过 42 个月。而 Cervarix 的 III 期临床期末分析提示，其癌前病变的预防有效 率为 91.7%（95%CI, 82.4%-96.7%）。
9 价 HPV 疫苗 III 期临床进展顺利，有望成为首批上市的国产同类产品。目前， 我国境内仅有由智飞生物代理销售的进口默沙东 9 价 HPV 疫苗 Gardasil 9，获 NMPA 批准上市，用于 16-26 岁女性的预防接种（中国境内针对其他年龄段人群 的临床研究尚在进行中）。
在研产品方面，根据医药魔方统计资料，博唯生物、万 泰生物、康乐卫士、瑞科生物，共计 4 款国产 9 价 HPV 疫苗进入 III 期临床阶段， 并分别于 2020 年 4 月、2020 年 9 月、2020 年 12 月、2021 年 6 月完成首例受试 者入组，整体进展领先。
由于已有同技术路径的 2 价 HPV 疫苗获批上市，万泰生 物 9 价 HPV 疫苗的 III 期临床研究以 2 价作为对照组开展非劣效性研究，考察可 评估受试人群 HPV 16 和 18 型中和抗体阳转率和抗体水平（首针接种后第 7 个 月）；
同时评价对 HPV 31、33、45、52、58 型 PI（持续性感染）12 个月以上的保 护性，及感染相关 CIN（宫颈上皮内瘤样变）2 及以上和/或 VIN（外阴上皮内瘤 样变）2 及以上和/或 VaIN（阴道上皮内瘤样变）2 及以上病变的保护性。
相比之 下，其他 9 价 HPV 候选疫苗的 III 期临床研究则均需纳入癌前病变（包括但不限 于 CIN、VIN、VaIN）作为首要临床终点。
《有关 HPV 预防性疫苗临床试验有效 性评估的策略思考》（发表于《中国科学基金会》）指出，90%以上的 HPV 感染会 在 2 年内自发清除，而几乎所有的 CIN 2 及以上病变均由既往 HPV 持续感染引 起，但从 HPV 感染发展为癌前病变的时间通常约为 3-5 年。
Winer 等人曾报道， 在 HPV 16、18 型感染女性中，36 个月 CIN 2 的累积发生率为 20.0%（95%CI, 10.8%-35.1%），CIN 3 的累积发生率为 6.7%（95%CI, 2.5%-17.0%）。
因此，理论 上，若不考虑临床开展地区 HPV 感染率的差异，在样本量相近的情况下，以 PI12 作为临床终点的随访时间预计短于 CIN 2+。故推测万泰生物的 9 价 HPV 疫苗 在 III 期临床方案设计上更具优势。
2021 年，公司 9 价 HPV 疫苗的主临床试验已 经完成入组及疫苗接种工作，正在进行访视；与 Gardasil 9 的头对头临床试验已经 完成现场工作；小年龄桥接临床试验也已启动，并完成入组工作。
产能方面，预 计扩产建设完成后，公司将拥有 6 条基于大肠杆菌技术平台的 9 价 HPV VLP 疫 苗原液生产线，设计产能可达 6000 万剂次/年，以满足未来境内外 9 价 HPV 疫苗 的市场供应，大幅提升公司 VLP 系列疫苗产能。
与 GSK 强强联合，共同开发下一代 HPV 疫苗。2019 年 9 月，公司子公司万泰沧 海与 GSK 签署了关于新一代 HPV 疫苗的开发和商业化合作协议，基于公司的大 肠杆菌原核表达疫苗抗原技术和 GSK 的佐剂技术，双方约定合作开发一种新型 HPV 疫苗并在开发成功后在全球范围内销售该疫苗。
根据《合作协议》，万泰沧海 主要负责抗原的开发和生产，GSK 主要负责疫苗的开发和生产；其中，疫苗抗原 在国内生产，生产线按照中国、美国、欧盟、WHO 的监管标准建设。
按照《合作 协议》约定，在新一代 HPV 疫苗开发阶段，GSK 将根据合作计划及进展向万泰 沧海分阶段支付共计 1.34 亿欧元里程碑款（约合 10 亿元人民币）；
同时万泰沧海 作为 GSK 在中国和其他潜在利益国家的经销商获得独家商业权利，并在商业化后 按一定比例分享国际市场销售收入。
目前，双方的合作已达到第二个里程碑节点 （即 GSK 就供应的在中试抗原生产设施生产的最后一批临床抗原材料完成放行， 该等临床抗原材料用以供 GSK 生产临床概念测试所需的疫苗），万泰沧海已于 2021 年 6 月收到共计 1100 万欧元的里程碑款项。
GSK 作为国际疫苗巨头，其在 新型佐剂领域具有极强的研发与产业化优势。目前已应用于获 FDA 批准疫苗中的 新型佐剂共计 5 款，其中 GSK 独占 3 款，分别为 2 价 HPV 疫苗 Cervarix 中的 AS04、甲流疫苗 Q-Pan H5N1 中的 AS03、带状疱疹疫苗 Shingrix 中的 AS01。
Einstein 等人对比了 2 价 HPV 疫苗 Cervarix（AS04 佐剂）与 4 价 HPV 疫苗 Gardasil （无定形羟基磷酸铝硫酸盐佐剂）在接种后 24 个月对 HPV 16、18 型的免疫原性， 假病毒中和实验表明，Cervarix 对 HPV 16、18 型的中和抗体几何平均滴度（GMT） 分别是 Gardasil 的 2.4-5.8 倍、7.7-9.4 倍；
Romanowski 等人的研究显示，随访到 6.4 年，Cervarix 接种者的抗体浓度仍为自然感染后抗体水平的 12 倍及以上。
上 述研究均提示，Cervarix 良好的免疫原性与抗体持续时长可能得益于 AS04 佐剂 的应用。而这一优势也有望在与公司合作开发的新一代 HPV 疫苗中得以展现。
全球领先的大肠杆菌 VLP 疫苗技术平台，使公司兼具产能与成本优势。依托与厦 门大学共建的体外诊断试剂和疫苗国家工程中心，公司搭建了颇具特色的原核表 达系统技术平台，配备了经验丰富的技术队伍，产业化了全球首支戊肝疫苗、国 产首支 HPV 疫苗，并逐步展露出了业内领先的产能与成本优势，大大提升了公司 产品的国际竞争力。
HPV 为无包膜 DNA 病毒，其核衣壳呈 20 面体对称，有 72 个壳微粒，由主要衣壳蛋白 L1 及次要衣壳蛋白 L2 组成。其中 L1 蛋白是 HPV 疫 苗的主要靶蛋白，在多种表达系统中，L1 蛋白无需 L2 蛋白辅助即可形成在形态 结构与天然病毒颗粒相似的 VLP，且保留了病毒颗粒的天然表位，具有较强的免 疫原性。
常用的表达系统包括真核的痘病毒、昆虫杆状病毒、酵母表达系统，及 原核的大肠杆菌表达系统。
目前全球已获批上市的 HPV 疫苗除公司产品外，均采 用真核表达系统，其所表达的 L1 蛋白天然构象破坏少，能自发的形成 VLP，往 往只需进行简单的密度梯度离心即可得到纯化的 VLP；
由于系统自身表达量低， 培养成本高，往往给大规模工业化生产带来了极大的困难。尽管采用大肠杆菌表 达 L1 蛋白早有报道，但囿于原核表达系统，其所表达的 L1 蛋白大多失去天然构 象，并主要以包涵体形式存在，需纯化后复性方可得到 VLP。
在复性过程中， 蛋白损失量大，得率低，难以在大规模生产上应用；虽然 L1 蛋白也可以正确构象 可溶性地表达，溶解于菌体的裂解上清中，但表达量较低，上清中杂蛋白种类多 且量大，因此纯化难度相当大。
公司很好地解决了上述问题，包括 VLP 在大肠 杆菌中的正确折叠、高密度发酵、纯化方法及体外再组装等关键技术难点，使得 生产成本低、效率高、规模易于放大、安全性高的原核表达系统得以用于 HPV 疫 苗的大规模产业化。
In China, for Global，全球商业化能力亟待建立，未来可期。2021 年 10 月，公司 发布公告，2 价 HPV 疫苗通过 WHO Prequalification 认证（疫苗资格预审，PQ 认 证），标志着公司疫苗产品的安全性、有效性和质量得到了 WHO 的确认和认可， 疫苗技术、质量均达到国际一流水平，有助于 2 价 HPV 疫苗的国际市场开拓。
公司的认证也获得了比尔及梅琳达·盖茨基金会（BMGF）和帕斯适宜卫生科 技组织（PATH）的支持。
根据 WHO HPV 全球市场研究，预计 2022 年全球 HPV疫苗最大供应量约为 8000 万剂次，基于 4-6 年中期预测，全球供应量将在此基础 上提升 2-4 倍。
预计公司的 9 价 HPV 疫苗二期扩产建设完成后，公司 HPV 疫苗 总产能将达到 9000 万剂次（3000 万剂次 2 价已建成，6000 万剂次 9 价拟扩建）， 有望成为全球供应的坚实力量。
2021 年全球市场 HPV 疫苗价格区间约为 4.50- 196.32 美元/剂次，其中 UNICEF SD/Gavi 与 the PAHO RF 支付价格最低，约为 4.50-9.98 美元/剂次；
中等收入国家（MIC）独立采购（self-procured）价格中值约 为 Gavi 采购价的 2 倍以上，略高于 the PAHO 采购价。
UNICEF SD/Gavi 于 2022 年上调 GSK 2 价 HPV 疫苗采购价至 5.18 美元/剂次，默沙东 4 价 HPV 疫苗采购 价将维持 4.50 美元/剂次至 2025 年，万泰生物 2 价 HPV 疫苗 2022 年合同采购价 为 2.90 美元/剂次；
MIC 独立采购，GSK 2 价 HPV 疫苗价格介于 10.25-14.14 美元/剂次，默沙东 4 价 HPV 疫苗价格介于 13.18-64.16 美元/剂次。
整体而言， MIC 独立采购市场的准入与商业化门槛相对偏低，且价格体系与理论市场空间更 具吸引力。
根据联合国统计司 2019 年发布《Demographic Yearbook》的数据，在 国际市场方面，按照公司商业化潜力预期可拓展的东南亚及南亚等人口数量较多 的发展中国家市场测算，理论存量市场容量（9-45 岁女性）估计超过 4 亿人，假 设按平均 300 元/剂次的保守价格（含 2 价、4 价、9 价）计算，公司目标国际市 场的理论空间约为 3600 亿元。
根据 ClinicalTrials 登记信息，在盖茨基金会支持 下，万泰沧海与 PATH 正在孟加拉国与加纳开展针对小年龄组（9-14 岁）女性的 2 价 HPV 疫苗与 Gardasil 的头对头 III 期临床试验（NCT04508309）。立足中国， 放眼全球，公司 HPV 疫苗产品线持续放量可期。
戊肝疫苗
戊肝疫苗市场
戊型肝炎是一种由戊肝病毒感染引起的肝脏炎症。根据 WHO 估计，全球每年约 有 2000 万人感染戊肝，其中约有 330 万人会出现戊肝症状；2015 年戊肝导致了 约 4.4 万人死亡，占病毒性肝炎死亡率的 3.3%。
戊肝至少有 4 个分型，其中基因 1 型和 2 型仅见于人类；基因 3 型和 4 型可在猪等若干动物中传播，不会使动物 发病，但偶尔可造成人类感染。
戊肝主要通过粪口途径传播，如通过被污染的水 进行传播，因此戊肝往往发生在基本饮用水缺乏，环境卫生、个人卫生和卫生服 务条件不高的低收入和中等收入国家，主要发生形式为疾病疫情和散发病例；
其还可通过食用未煮熟的源自受感染动物的肉或肉类产品如猪肝，输入受到 感染的血液制品，母婴等途径传播。戊肝广泛见于世界各地，但最常发生在东亚 和南亚，因此这些地区也有望成为戊肝疫苗的重要消费市场。
根据 World Bank 统 计数据，2020 年南亚、东亚及太平洋地区的人口总数超过 42 亿。尽管戊肝感染 通常具有自限性，2-6 周即可自愈。
有研究证据表明，慢性乙肝患者如果同时感 染戊肝可能造成患者病死率增加，乙肝、戊肝重叠感染住院患者的肝衰竭发生率、 病死率均显著高于单纯乙肝患者，因此乙肝患者可能成为戊肝疫苗的潜在接种对 象。
根据 WHO 估计，2019 年全球约有 2.96 亿人患有慢性乙肝感染。孕妇 也是戊肝感染的高风险群体，据研究，在怀孕期间感染戊肝时出现重型肝炎的频 次较高；
患有戊肝的孕妇，尤其是第二孕期或第三孕期的孕妇面临较高的急性肝 衰竭、流产和死亡风险；如果在第三孕期感染戊肝，高达 20%-25%的感染者会失 去生命，因此，女性尤其是有妊娠计划的女性也可能成为戊肝疫苗的潜在接种对 象。整体而言，全球戊肝疫苗市场潜力尚待开发。
戊肝疫苗产品
全球独家品种，公司积极开拓戊肝疫苗商业化前景。戊肝疫苗为公司基于大肠杆 菌原核表达技术平台推出的首款疫苗产品，于 2012 年获批，截至目前仍为全球独 家疫苗品种。
根据 Zhang 等人长达 4.5 年的随访研究，公司戊肝疫苗的感染保护 率高达 86.8%（95%CI, 71%-94%），具有良好的长期预防效果。
由于国内对戊型 肝炎的认知度较低，对相关预防性疫苗的市场接受度有限，公司戊肝疫苗上市以 来销售不甚乐观。
根据公司年报披露数据，2020-2021 年，医疗机构合计实际采购 量分别为 97,141 剂次及 139,824 剂次，中标价格区间分别为 60-785 元/剂次、160- 785 元/剂次。
未来，公司拟加大戊肝疫苗市场宣传力度、改进营销策略，开发全 球独家产品的市场潜力。
国际市场方面，2020 年 11 月，公司发布公告，其戊肝疫 苗获得巴基斯坦政府国家卫生服务、法规协调部、药品监督管理局生物评估和研 究部药品注册许可，可在巴基斯坦全国范围内销售，此次境外获批有望对公司产 品销售及国际业务拓展产生积极作用。
根据 ClinicalTrials 登记信息，一项 由挪威国家公共卫生研究院支持的在孟加拉国开展的戊肝疫苗针对妊娠期女性的 有效性评价 IV 期临床研究（NCT02759991）已于 2019 年 9 月完成，该研究共纳 入了 19460 位受试者；
另一项由美国国立卫生研究院（NIH）支持的在美国开展 的戊肝疫苗安全性、免疫原性和反应原性验证 I 期临床研究（NCT03827395），已 完成了现场工作，并进入最终的报告整理阶段。
上述境外临床研究的开展有助于 公司戊肝疫苗的海外市场布局。戊肝疫苗未来商业化前景值得期待。
其他在研产品
减毒活疫苗技术平台——水痘疫苗
水痘-带状疱疹病毒（VZV）是一种具有高度传染性的疱疹病毒。其既可引发水痘， 也可引发带状疱疹；前者通常见于儿童期，后者则在成年以后才会发病。
全球广 泛存在 VZV，如无水痘疫苗接种规划，大多数人都会在中年期感染该病毒。水痘 疫苗是目前预防水痘感染的唯一手段，经 VZV 传代毒株制备而成，除韩国的 SuduVax，全球商业化阶段的水痘疫苗广泛采用 Oka 株。
根据医药魔方统计数据， 2020 年我国水痘疫苗的总签发量约为 2758 万剂次，主要供应商为百克生物、祈 健生物、上海所、科兴疫苗、荣盛生物。2011 年起我国各省市开始推广二针法注 射水痘疫苗，同时随着接种率的进一步提升，市场有望持续扩容。
北京万泰生物目前布局有两款基于减毒活疫苗技术平台的水痘疫苗。一款传统水 痘疫苗为 Oka 株制备，2021 年已收到 III 期临床试验研究报告。
该产品采用 40 层 细胞工厂的生产工艺制备；采用洗涤、消化、离心和浓缩复溶的工艺收获病毒感 染的细胞病变物；采用高压匀浆破碎细胞的病毒释放工艺收集活病毒以制备成产 品。
整体制备工艺的细胞质量高而稳定，病毒感染后的细胞病变速度快而且同步 性好，所收获的活病毒不仅产量高而且稳定性好，具有成本低、集约化程度高、 储存空间小和制备效率高的优点，极大提高了产品的市场竞争力。
另有一款新型 水痘疫苗采用 7D 株制备，有望成为全球首个去除毒力基因的水痘疫苗，2021 年 已完成 IIa 期临床试验，并进入 IIb 期临床试验。
该产品通过反向遗传学技术去除 关键毒力基因，使该疫苗病毒不感染人上皮的皮肤组织和神经细胞，因而，预期 该疫苗可在预防水痘的同时又不会引发带状疱疹，更加安全；
同时兼具了公司传 统水痘疫苗的工艺特点与优势，有望成为下一代水痘疫苗。北京泰润创新药物基 地项目建成后将用作水痘疫苗及新型水痘疫苗的产业化基地。
病毒载体疫苗技术平台——鼻喷流感病毒载体新冠疫苗
新冠疫情给全人类造成了沉重的社会与经济影响，安全有效的疫苗是疫情防控的 重要战略物资。全球实践经验证明，新冠疫苗在预防感染，尤其是重症和死亡方 面发挥着关键作用。
据 3 月 19 日国务院联防联控机制新闻发布会，中国香港疫苗 接种者的死亡率是 0.04%，而未接种者的死亡率是 1.25%，二者相差 30 余倍。
目 前我国接种的新冠疫苗涉及的主要技术路径包括灭活、重组亚单位及腺病毒载体。 根据我国疫情形势、防控需要和疫苗研发使用进展，从 2021 年 10 月份开始，国 务院联防联控机制启动了新冠病毒疫苗同源加强免疫工作；
2022 年 2 月，又增加 了序贯加强免疫，目前批准的接种程序是在灭活疫苗的基础上，使用腺病毒载体 疫苗或重组蛋白疫苗来进行加强，后续可能还将根据我国疫苗的研发进展增加更 多的选择。
截至 2022 年 3 月 31 日，全国累计报告接种新冠疫苗约 32.71 亿剂次， 接种总人数约 12.78 亿，已完成全程接种约 12.42 亿人，覆盖人数占全国总人口的 90.63%，全程接种人数占全国总人口的 88.11%；
完成加强免疫接种 6.95 亿人，其 中序贯加强免疫接种 1734.4 万人；60 岁以上老年人接种覆盖人数约 2.24 亿，完 成全程接种约 2.13 亿人，完成加强免疫接种约 1.44 亿人。
疫情爆发初期，公司即合作开发了鼻喷流感病毒载体新冠疫苗。2020 年 8 月，公 司与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷新冠疫苗获得了 NMPA 颁发的临床试验 批件，已在国内开展了 I 期、II 期和拓展临床试验。
其中 I 期临床试验已完成计划 内的所有访视，I 期和 II 期均已完成期中分析，研究结果表明该疫苗具有良好的 安全性及免疫原性；
2021 年 11 月，公司发布公告，该疫苗获得了南非药监部门 签发的 III 期临床试验批件，标志着该产品进入国际多中心 III 期临床试验阶段；
为加快推进该产品的 III 期临床试验工作，公司拟在南非、印度尼西亚、菲律宾等 11 个国家开展临床试验，并已与泰格医药签署了 CRO 服务协议。
根据 ChiCTR 登 记信息，该全球多中心 III 期临床（ChiCTR2100051391）拟纳入 4 万名 18 岁及以上受试者，并以第二针接种 7 天后经 PCR 确证为阳性的有症状新冠感染作为考察 有效性的首要终点指标。
尽管当前国内新冠疫苗接种率已达到相对较高水平，但 海外中低收入国家仍有较大接种需求；新冠病毒在传播过程中不断变异， 且突变方向未知，已有数据表明，现有疫苗包括海外广泛接种的 mRNA 疫苗对新 冠病毒的感染预防效果均有一定程度的下降，尤其是针对当前主要流行的 Omicron 毒株。
全球新冠疫苗接种需求尚未得到充分满足，对下一代新冠 疫苗的需求也依然存在。公司的鼻喷新冠疫苗是在双重减毒的普通季节性流感病 毒（CA4-DelNS1）载体内插入新冠病毒保护性抗原的 RBD 基因序列构建而成的 减毒活病毒载体疫苗，经鼻腔喷雾接种，拟用于新冠肺炎预防。
该疫苗是国家部 署的我国 5 条新冠疫苗研发技术路线之一。不同于以产生体液免疫应答为主的肌 肉注射疫苗，该疫苗模拟新冠病毒天然感染途径，理论上可在呼吸系统特别是肺 组织产生很强的 T 细胞免疫应答，并在呼吸道局部尤其是肺部形成预防新冠病毒 入侵的第一线免疫屏障。
公司在研产品采用经反向遗传学去除核心毒力基因 NS1 的冷适应病毒载体 CA4-DelNS1，该技术路径与目前国内外均有产品获批上市的 鼻喷流感减毒活疫苗接近，安全性得到一定地验证，且有望发挥更佳的感染预防 效果。
同时在理论上具有较强地针对新变种的迭代能力（参考流感疫苗每年需根 据当年预测的流行株重新进行调整，并完成临床验证、规模化生产、批签发及接 种）。因此，该疫苗有望成为下一代新技术路径新冠疫苗，但仍需经过 III 期临床 验证。
多糖结合疫苗技术平台——20 价肺炎多糖结合疫苗
公司拟借助 20 价肺炎多糖结合疫苗的研发，搭建菌苗技术平台。公司目前已上市 及在研的疫苗品种多为病毒疫苗，通过引进江苏坤力的 20 价肺炎疫苗积极布局菌 苗技术平台，2021 年该产品获得临床默示许可将进入临床研发阶段。
肺炎链球菌 疫苗市场潜力大，目前国内市场以 23 价肺炎多糖疫苗及 13 价肺炎多糖结合疫苗 为主，分别面向 2 岁以上人群（重点推荐老年人等高风险群体）及 6 周龄至 5 岁 婴幼儿和儿童。
该候选疫苗为 13 价肺炎结合疫苗的升级版，在覆盖血清型上进一 步拓展，有望在成功上市后实现差异化竞争。
除肺炎链球菌外，该多糖结合疫苗 技术平台还广泛应用于脑膜炎双球菌（流脑）、侵袭性 b 型流感嗜血杆菌（Hib） 等细菌型预防性疫苗。
根据公司已与江苏坤力达成一致的《肺炎 20 价候选疫苗许 可使用协议》，江苏坤力将肺炎溶血素载体的 20 价肺炎多糖蛋白结合疫苗在中国 大陆区域的生产、制造和销售的权利转让（独占许可）给万泰生物；
排他性授予 万泰生物及其关联公司许可专有技术和许可材料在中国大陆区域内的研究、开发 及商业化利用；且可在许可产品基础之上独立研发更多型别的肺炎多糖结合疫苗 产品或其他疫苗产品，独立进行商业化及知识产权申报；
江苏坤力研发的升级 产品在许可产品上市后 5 年内，只能用于 60 岁以上成年人，之后若扩展销售至 2 岁以下儿童，公司将终止销售分成；
本次交易采用许可授权费（2000 万元）+里程 碑款项（共计 4.8 亿元）+许可费（商业化销售后的 11 个会计年度内支付净销售 额的 6%-8%）的支付方式。
随着 20 价肺炎多糖结合疫苗的研发推进及预期上市， 公司在疫苗领域的技术实力与产品布局将进一步得到增强。
科研合作
公司已与厦门大学形成了紧密的合作关系，产-学-研交融，硕果累累。2021 年， 公司与厦门大学签署了新的《合作研究协议》，自 2021 年 12 月 11 日起生效，为 期 10 年。
根据该《协议》，公司每年将向厦门大学夏宁邵教授及其团队提供不低 于 1000 万元的研究经费，根据合作项目的实际需要并经双方协商后可追加研究经 费；
对公司资助项目产生的专利或非专利成果，在成果投产后 10 年内，每年从对 应的诊断试剂产品销售额中提取 3%、从对应的预防类产品销售额中提取 1%，支 付给厦门大学；
协议期间产生的专利或非专利成果，公司享有独占使用权及处分 权，处分收益按既定比例分配，厦门大学获取收益的比例约在 15%-50%之间。
经 过 20 余年的紧密合作，双方共建有“国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中 心”，厦门大学主要从事原创研发，万泰生物进行工艺研发及后续产业化，在疫苗 及 IVD 领域合作无间。
在预防性疫苗领域，双方共同开发出具有自主知识产权的 独特的“大肠杆菌表达 VLP 疫苗技术平台”并已应用于戊肝疫苗及 2 价 HPV 疫苗 的产业化，同时在 9 价 HPV 疫苗、鼻喷新冠疫苗、新型水痘疫苗等在研项目上均 有合作。
在 IVD 领域，围绕重大传染病诊断，双方共同开发了艾滋病、乙 肝、丙肝、戊肝、结核等系列诊断试剂产品和核心原料等共计 100 余项；
共同开 发完成的开放式全自动管式化学发光免疫分析仪（Caris 200）于 2016 年上市，并 累计实现装机千余台；下一代模块化全自动管式化学发光免疫分析仪（Wan200+） 也已开发完成，并于 2020 年上市。
除与厦门大学合作外，公司还与罗格斯大学、 香港大学、北京化工大学等众多机构开展了科研合作。上述产研一体化合作有望 进一步加强公司的研发和产业化能力，整合优质研发资源，提升公司的核心竞争 力，符合公司战略发展方向。