赛诺菲正在与Kymera合作开发肿瘤和免疫肿瘤领域之外的KT-474 (SAR444656)，KT-474的二期临床试验主要针对化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）披露了积极的临床结果。
先看Kymera这家PROTAC公司的管线：
对外合作方面，Kymera和赛诺菲合作开发两款小分子PROTAC蛋白降解剂，iRAK4和一款未披露靶点，以及和Vertex合作的未披露靶点。自研管线是两款JAK-STAT3靶点，主做自免疾病，p53肿瘤突变蛋白。
IRAK4蛋白降解机制如下，通过降解IRAK4来降低IL1R以及TLR的表达。IL1主要是各类自免疾病的主要inducable。
IRAK4靶点适应症潜在销售额高达1500亿美元，因为此靶点cover多种适应症包含特应性皮炎，炎性肠病，红斑狼疮，哮喘，慢性阻塞性肺病等。
临床设计:患者用药28天，随访2周至第42天。患者在进食状态下每天接受一次75 mg KT-474。
基线:共纳入21例患者，其中HS患者13例，AD患者8例，中位年龄31-40岁(女性13例，男性8例)。HS的疾病严重程度为中度(10例)、重度(1例)和极重度(2例)，AD为轻度(1例)、中度(5例)和重度(2例)。1例HS和1例AD患者因个人原因提前退出治疗，结果12例HS和7例AD患者可评估PD和临床疗效。
IRAK4药代动力学:在HS和AD患者中，KT-474表现出与MAD3中健康志愿者相当的血浆PK。与健康志愿者相比，HS和AD患者皮损中的IRAK4基线水平大约高出两倍。KT-474在血液和皮肤中的IRAK4均被降低，与MAD3相当，最大降解量超过90%。HS和AD患者血液和皮肤中的目标降解相似。
抗炎Biomarker的活性:在体外细胞因子刺激实验中，KT-474表现出对多种疾病相关细胞因子的广泛和深度抑制，包括对HS的抑制高达84%，对AD的抑制高达98%。两组患者的细胞因子减少与MAD3中观察到的细胞因子减少相当或更好。KT-474还降低了体内几种循环细胞因子和急性期反应物，如IL-6、CRP、IL-1b和血清淀粉样蛋白A (SAA)。在一系列的皮损活检中，至少50%的可评估患者中促炎marker强烈下调，包括但不限于:AD中的IL-5、NLRP3、CXCL1和IL-2RB, HS中的IL-1b、IL-36A、IL-17A、IFN-g、IL-8、颗粒酶B、IL-2RA和CSF3。
安全性数据：
AD临床结果如下，患者皮肤瘙痒在用药过去一周至少减轻了52%。
HS临床结果也非常积极，瘙痒改善62%，疼痛减少了49%。
