药苑杂谈 YAOYUANZATAN
环糊精（CD）是从淀粉中产生的环状低聚糖，最常用的天然环糊精是α-环糊精（α-CD）、β-环糊精（β-CD）和γ-环糊精（γ-CD），分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单元组成。如图1是β-环糊精的化学结构。
图1 β-环糊精的化学结构
天然的环糊精由于分子内形成氢键，导致其在水中的溶解性较差、肾毒性强，为了获得更适于注射剂的水溶性更好的环糊精，通过对环糊精分子上的伯仲羟基（尤其是2、3和6位羟基）进行化学修饰，制备出各种溶解性更好、毒性更低的环糊精衍生物，如羟丙基-β-CD（HP-β-CD）和磺丁基-β-CD（SBE-β-CD）是非常有效的增溶剂。
修饰后的环糊精衍生物分子与水分子之间的氢键作用，水分子可以在环糊精分子周围形成一个“笼子”，协助环糊精分子将水溶性差的客体分子的一部分或整个分子包合在环糊精空腔中（即包合到环糊精的疏水空腔中），形成稳定的疏水性客体分子/环糊精的包合物，进而增加客体分子的水溶性。
由于环糊精在注射剂中应用的优越性，目前已有10余种含有环糊精的注射剂产品上市，在上市的注射剂产品中仅包括α-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD及HP-γ-CD，其中使用最多的是HP-β-CD和SBE-β-CD。因为羟丙基化和磺丁基醚化修饰改善了β-CD水溶性差及肾毒性的问题，使它们更适合用作注射用辅料。
在我国CDE登记备案的环糊精共有63个登记号，其中激活状态的有27个，大部分为HP-β-CD，包括进口的法国罗盖特，国产的淄博千汇、西安德立等供应商，SBE-β-CD仅3个登记号为激活状态。石药集团的丁苯酞注射液使用自有的HP-β-CD作为增溶剂，是唯一一个首次在中国批准上市的环糊精包合物注射剂产品。
取代度是环糊精类衍生物的关键物料属性，中国药典和美国药典收载的环糊精类型不同，对于取代度的要求也不相同。
环糊精衍生物的取代度影响其包合能力和溶血作用。其溶血作用与取代度显著相关，随着取代度的增加，溶血作用减少，但是对溶解性差的药物的增溶能力减弱。HP-β-CD取代度的选择需综合考虑增溶能力和毒性。
环糊精衍生物的取代度测定方法有：核磁法、质谱法、元素分析法、傅里叶变换红外光谱法等，SBE-β-CD作为阴离子衍生物，可以利用阳离子交换树脂或电导滴定法测定取代度，操作简单。不同取代度的HP-β-CD分子量存在差异，可以利用MALDI-TOF MS方法测定其取代度，如图2所示，m/z从1329~1736分别对应三取代、四取代、五取代、六取代、七取代、八取代、九取代、十取代羟丙基的加钠离子。
图2 HP-β-CD的MALDI-TOF质谱图
在包合过程中，被包合的药物分子与游离药物分子之间存在动态平衡过程，其平衡常数就是表观包合常数，又称包合常数，测定包合常数的方法有相溶解度法和紫外可见分光光度法。客体进入环糊精主体疏水空腔形成包合物是环糊精包合客体的一种特性。受主体内腔、客体分子尺寸大小及环糊精浓度的影响，环糊精与客体能形成1:1、2:1和1:2等多种形式的包合物。测定包合比的常用方法有摩尔比率法、等摩尔比率法、相溶解度法。不同介质条件和温度也会影响环糊精包合物的包合常数和包合比。
环糊精独特的包合作用不会影响药物进入体内后的药代动力学。根据已上市的环糊精包合物注射剂的临床研究，由于进入血液后迅速被大量血液稀释，包合物在注射后几乎完全解离。在环糊精包合物的仿制药研发过程中，选择合适的释放方法对比研究仿制药与参比制剂的体外释放行为，更好的保证仿制药在体内与参比制剂具有一致的药动学特征。
尽管在FDA的个药指南（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development）中未要求环糊精包合物仿制药的研究内容，但从仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）和用量（Q2）一致的角度，取代度可以归属为Q1的范畴，而且各国药典也将取代度纳入检查项，说明环糊精衍生物的 取代度 是关键物料属性，影响其增溶能力和注射给药的安全性，在研发过程中应严格控制取代度的范围。而 包合常数 、包合比 和 体外释放 是制剂的关键质量属性，应做到与参比制剂一致。
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