核心看点/Introduction
1. 辉瑞押注的“eFFECTOR Therapeutics”聚焦于什么疾病？
2. 对于氟维司群和CDK 4/6抑制剂，在ASCO崭露头角的Zotatifin是敌是友？
3. 选择性转化调节剂抑制剂（STRIs）究竟针对mRNA翻译过程的哪一步？
4. 除了乳腺癌，选择性转化调节剂抑制剂（STRIs）还能治疗什么疾病？
ASCO盛会上的赢家，eFFECTOR领涨
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如约而至，会议期间，以口头报告研究（Oral abstract）、壁报系列（Poster Discussion session/Poster Session）、临床科学研讨会（Clinical Science Symposium）等形式，全球药企相继发布肿瘤治疗领域的系列重磅研究成果。除去EGFR、PD-(L)1、ER和BRAF等热门药物靶标，这其中同样涵盖诸多新兴药物靶标。
小贴士：EGFR=表皮生长因子受体，人表皮生长因子受体2（HER2，亦称ERBB2）是EGFR中的一员；PD-1=程序性死亡受体1，PD-L1是PD-1的配体，传导抑制性的信号；激素受体包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）；MAPK信号传导的异常活化是系列恶性肿瘤的标志，常由BRAF（RAF激酶家族中的一员）发生突变所致
不过，创新概念层出不穷，而真正值得关注的在研管线需要具备以下2个特征：填补患者临床需求和蕴藏潜在商业价值，比如“ASCO大赢家”eFFECTOR Therapeutics开发的Zotatifin（eFT226）。
创新药的研发过程漫长而又具有不确定性。在ASCO大会上披露临床数据以来，这家存在感并不强的生物制药公司受到资本市场的关注，近日股价最高上涨162%（当然这其中也有其股价和市值原本足够低的缘故）。
图. eFFECTOR Therapeutics在研管线
Zotatifin是一款针对eIF4A（真核翻译起始因子4A）解旋酶的“FIC”选择性抑制剂。2022年ASCO年会上，来自MD安德森癌症中心（全球顶尖癌症治疗中心）的FundaMeric-Bernstam教授报告了Zotatifin针对实体瘤患者的疗效和安全性（I/II期 NCT04092673）。
今年的ASCO年会，这项研究（II期临床）进一步披露针对高难治性、ER阳性转移性乳腺癌患者的积极数据。
接受【Zotatifin+Fulvestrant(ER拮抗剂)+Abemaciclib(CDK4/6抑制剂)】三联疗法的受试者中，26%的患者（19例）出现部分缓解（PR）。
针对疾病转移性进展，这些患者此前接受大量的治疗（中位数为4）。值得注意的是，5名达到PR的患者先前都接受过CDK4/6和ER拮抗剂，以及一种或多种化疗。
图. 二联（不添加CDK4/6抑制剂）VS 三联疗法的疗效数据
而接受【Fulvestrant + Abemaciclib】双联治疗的受试者中，客观缓解率（ORR；等于PR+CR）为6%。安全性方面，三联治疗（Z+F+A）总体耐受良好，绝大多数AE（不良事件）为1级或2级，仅3例患者因不良事件(AE)停药。
CDK4/6抑制剂之后的未雨绸缪
晚期治疗已成“定式”
以女性患者为主的乳腺癌是150多个国家癌症发病率和接近200个国家癌症死亡率的首要病因，2020年首次超过肺癌（覆盖全人群的癌种），成为全球最常见的癌症类型。
考虑中国的真实国情，基于药品在国内的可及性、患者基线特征（国内绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者占比较高）、是否纳入医保等因素，结合国际最新临床研究成果，引入分层治疗等创新理念（其中部分内容国际上并未达到一致意见），CDK 4/6抑制剂（CDK 4/6i）的用药推荐等级得到进一步提升。
目前，国内共有4款用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂获批上市：Pfizer的哌柏西利（Palbociclib）、Lilly的阿贝西利（Abemaciclib）、恒瑞的达尔西利（Dalpiciclib）、Novartis的瑞波西利（Ribociclib）。
真实世界的应用场景中，临床医生需要根据药物疗效和毒副反应综合制定个性化用药策略。不同CDK4/6抑制剂的化学结构存在差异，对于 CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）选择性不同，因此每款药物的优势获益人群有所不同。
针对≥70岁晚期乳腺癌患者，在以芳香化酶抑制剂为基础的方案中，【哌柏西利】能够显著改善骨转移患者的无进展生存期（PFS），并迅速缓解骨痛等影响生存质量的临床症状。
【阿贝西利】通过优化结构，在原发性耐药患者中获得更优疗效，实现弯道超车（解决血液毒性问题，无需用药三周停药一周，依从性增加，剂型运输成本降低），通过肿瘤增殖水平（GR）数据证明其差异化属性。
【瑞波西利】不仅就【CDK4/6i＋内分泌治疗 VS 化疗】给出漂亮的答卷，更是为患者占比较高的绝经前/围绝经期HR+晚期乳腺癌群体（显著延长患者PFS和OS）提供有效且更具临床获益的治疗策略。
在肝功能不全的患者中，【达尔西利】具有结构优势，避免潜在的肝脏毒性。
图. 国内医疗实践情况（2023年）
挺进前线蓝海
乳腺癌的全生命周期管理中，新辅助/辅助治疗更能称得上“一片蓝海”，每年新发病患者中，晚期患者的数量比中早期患者少得多。乳腺癌“防治”迈入慢病化管理，早期乳腺癌的持续用药周期明显长于晚期阶段。
尽管辅助治疗适应症尚未纳入医保报销范围，但是凭借monarchE研究的4年随访以及总生存期（OS）第二次中期分析结果，阿贝西利确立了在高危HR+（激素阳性）乳腺癌患者中的地位。
更重要的是，目前阿贝西利不仅被批准用于上述高风险人群，海外NCCN指南同时取消了Ki-67检测要求（此前要求Ki-67≥20%）。
【临床指标与长期患者报告（PRO）数据】显示，中国患者与全球人群的疗效获益表现一致，同样与Ki67水平（判断肿瘤的恶性程度）无关。【4年随访结果】无疑进一步坚定了医生在日常诊疗过程中选用阿贝西利辅助强化治疗。
早期阶段的治疗目标在于【预防肿瘤复发转移】，因此临床研究旨在探索产品带来的“无侵袭性疾病生存期（IDFS）获益”而非无进展生存期（PFS）。仅高增殖活性（Ki67）肿瘤通常对于化疗敏感；而大部分HR+患者*可能通过CDK4/6抑制剂获得临床获益。
《Lancet Oncology》发表了学者对于monarchE研究的质疑（样本量、评价指标、研究偏倚等方面），但是ESMO临床获益分级评价体系（ESMO-MCBS）认为，OS数据尚不成熟的情况下，DFS的HR值小于0.65则评为Grade A（高水平获益），而monarchE中的4年IDFS率绝对获益为6.4%（HR=0.664）；
瑞波西利（Kisqali）“避坑”哌柏西利的临床设计缺陷，“防治性”给药剂量下调至400mg（此前针对晚期乳腺癌的系列研究都是600mg），精准狙击临床需求—辅助治疗策略强化。
未雨绸缪
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂已得到全面应用且成为首选治疗；且目前看来在辅助治疗（早期乳腺癌）中也将解锁更多的使用场景。
CDK4/6抑制剂在国内可及性的不断提高，这意味着经CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展的患者大概率会逐渐增多。有多种治疗策略被纳入考虑范畴，但是目前并没有最佳的临床处理路径（I级推荐为空白，II级鼓励参加临床研究）。
倘若Zotatifin的疗效能够在III期研究中重现，不仅能够延长CDK 4/6抑制剂在后线治疗中的用药周期，一定程度上减轻医生在前线使用CDK 4/6抑制剂等内分泌疗法时的“后顾之忧”。
选择性转化调节剂抑制剂（STRIs）能做什么？
其他旁路信号的异常激活是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者出现耐药的重要原因之一。其中，PI3K/AKT/mTOR信号通路在大约30% ~ 40%的乳腺癌中被激活，尤其在HR阳性患者中。
【PI3K通路发生异常】是内分泌治疗（芳香化酶抑制剂etc）耐药的关键因素之一；而研究显示，对CDK4/6抑制剂产生耐药的乳腺癌细胞，相比于雌激素受体（ER）信号，其生长更依赖 PI3K/AKT/mTOR信号。
小贴士：疾病治疗策略中，转录（Transcription）的重要性早已得到广泛认可，而随后的步骤—翻译（Translation）同样重要。
mRNA翻译包括四个步骤：起始、延伸、终止和核糖体循环。蛋白质翻译的起始依赖于eIF4F（翻译起始复合物）形成。其中，eIF4A（真核翻译起始因子4A）是翻译起始复合物中唯一具有酶催化活性的可调节因子，既是ATP水解酶，又是RNA解旋酶。
目前处于探索阶段的治疗策略主要集中在“CDK4/6和上游异常信号通路的双重阻断”；而选择性转化调节剂抑制剂（STRIs）靶向的eIF4F复合物是一个下游核心节点（mRNA翻译）。异常致癌信号通路的下游，eIF4F介导特定mRNA子集的翻译（编码的蛋白质支持肿瘤发生、癌症进展和治疗抵抗）。
图.受试者基因突变情况
翻译（Translation）阶段监管的重要性同样获得MNC的重视。mRNA翻译包括四个步骤：起始、延伸、终止和核糖体循环。其中，起始阶段（Initiation）是关键的限速步骤。effector Therapeutics聚焦于Initiation，打造专有的选择性转化调节技术平台。
Zotatifin可能不会止步于乳腺癌。研究发现，eIF4A在T细胞急性淋巴细胞白血病、宫颈癌、黑色素瘤、直肠癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤中均出现异常表达，且多种肿瘤对eIF4A抑制剂表现出一定的敏感性。
期待，effector Therapeutics的在研管线能够挺进III期阶段。
参考文献：
1. Davide Ruggero, et al. The translation factor eIF-4E promotes tumor formation and cooperates with c-Myc in lymphomagenesis[J]. Nat Med. 2004 May;10(5):484-6.
2. Davide Ruggero, et al. Differential Requirements for eIF4E Dose in Normal Development and Cancer[J]. Cell. 2015 Jul 2;162(1):59-71.
3. NCT04092673：网页链接
4. Jessica L Childs-Disney, et al. Targeting RNA structures with small molecules[J]. Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct;21(10):736-762.
5.网页链接
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