修订背景：
近日，PDA在其官网发布了《无菌工艺考虑要点（2023版）》。PDA于2003年首次发布了《无菌工艺考虑要点》。后续PDA又组建了一个由来自行业的主题专家组成的工作组来修订该报告，并于2015年和2016年发布了《无菌工艺考虑要点》的第1部分和第2部分（现被本次2023修订版取代），提供了对当前的主题、最佳实践以及对生产无菌产品重要领域的立场。
这次最新修订也参考了2022年8月最新发布的《欧盟GMP附录1：无菌药品的生产》，反映了当前行业的最佳实践、科学立场以及监管期望。
这份文件提供了与进行无菌工艺相关的物理环境、环境监测、洁净室人员、物料转移、无菌工艺模拟和验证、吹瓶-灌装-封口技术、清洁、消毒和灭菌以及关键公用系统等主题的考虑要点。此外，其中还包括了过滤器完整性测试和注射用水（WFI）准备方面的考虑要点。
主要内容概览：
1.物理环境
2.环境监测
3.验证（无菌工艺模拟）
4.人员
5.物料转移
6.清洁、消毒和灭菌
7.关键公用系统
除菌过滤器相关考虑要点：
关于过滤器的考虑要点主要集中在“第六节 - 清洁、消毒和灭菌”中，相关内容总结如下：
主题D：灭菌工艺的再确认频率
【问题描述】灭菌工艺（不包括辐照灭菌）应多久再确认一次？
【建议】一个成功的灭菌工艺验证计划应在产品生命周期的早期阶段启动，并且一直持续到工艺或产品的生命周期结束。全面的书面程序规定了对工艺验证生命周期原则的期望和承诺，是验证程序成功的基础。该程序应明确质量管理理念、验证的组成部分、定期审核或重新验证的时间框架、文件要求（包括工艺验证总计划）、验证方案和报告，以及组织内主要利益相关者的责任。
应评估设备或工艺的任何变更对其对工艺质量的影响，并在必要时重新进行确认。应定期(通常每12个月）进行再确认，以确保产品或工艺中没有未发现的变化。应使用与最初确认运行相同的操作参数和验收标准来进行再确认。根据工艺确认程序进行试验的支持文件应包括原始确认工作中概述的信息（如适用）。
对于终端灭菌，此时还应进行多孔/硬质物品装载灭菌的可接受蒸汽质量。再确认研究的结果应表明，灭菌器的性能与最初工作时相比没有变化。所有灭菌器负载应定期包括在再确认运行中。如果已确定灭菌器之间具有等效性，则可以考虑基于风险减少再确认活动。
再确认还应包括审查灭菌器和辅助设备的各种监测来源（例如工程、维修、校准数据）的性能数据，以确认没有出现不利趋势或偏离验证期间确定的基准性能。应将变更控制文件作为再确认的一部分进行审查。
【理由】一个合格的工艺是一个高度保证过程可重复的工艺，除非发生变更。对工艺或设备的任何变更都应进行评估，并在实施之前重新确认。
定期再确认的目的是识别工艺中可能对效果产生负面影响的未检测到的变化和变量。由于灭菌工艺复杂，失败的影响严重，因此需要定期评估和再确认。再确认频率的依据应强调给工艺性能和控制，重点是关键和关键参数对的变化程度。
【赛多利斯补充】在完成过滤工艺验证后，同样也需要定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。产品、过滤器、工艺参数等变量中任何一个发生改变，均需要评估是否需要再验证。至少（但不限于）对以下内容进行评估，以决定是否需要开展再验证：
单位面积的流速高于已验证的流速
过滤压差超过被验证压差
过滤时间超过被验证的时间
过滤面积不变的情况下提高过滤量
过滤温度变化
产品处方改变
过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变
过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变
主题F：0.2微米过滤器的完整性测试
【问题描述】用于液体除菌以外目的的0.2μm过滤器（例如：预过滤、降低生物负荷/生物负载）、备用的冗余过滤器）是否应进行完整性测试？
【建议】用于液体除菌以外的0.2 μm过滤器可以用于降低微生物负载和/或保护其他工艺设备（例如色谱柱）。应采用适当的风险评估来确定是否有必要测试此类过滤器的完整性，其中包括测试过滤器的功能、位置以及在工艺中的关键性。
【理由】应由过滤器使用者自行决定是否测试用于降低微生物负载的0.2 μm过滤器的完整性。在某些情况下，过滤器用于保护另一个工艺步骤，或作为病毒去除或超滤步骤前的预过滤器。这种关键性程度下可能不需要对滤器的完整性进行测试，因为下一个工艺步骤才是决定产品质量的关键点。在其他情况下，0.2 μm过滤器可能处于更高的关键程度级别，或者可能被指定用于达到规定的滤液质量。在这种情况下，所进行的风险评估将指导最终用户对此类过滤器进行潜在的完整性测试。
【赛多利斯补充】对于减菌过滤器，我们还应通过验证来确认其不会对药液产生负面影响。减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分。减菌过滤工艺验证应包括化学兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。
主题I：气体除菌过滤器或通气过滤器完整性测试
【问题描述】应多久检查一次气体除菌过滤器或通气过滤器的完整性？
【建议】应通过过滤后完整性测试来确保微生物在整个关键过滤过程中的截留。
一般来说，气体除菌过滤器（疏水性）在投入关键应用之前应进行完整性测试，以确保其能够实现既定功能。对于关键的无菌应用（产品或关键表面接触），最佳做法是在安装时或在线以及使用后对过滤器进行测试。对于长期使用的气体过滤器或要求不那么严格的应用、一些过滤器用户会根据历史工艺耐久性、在线时间或灭菌循环次数等因素来确定完整性测试频率。没有一种单一的方法适用于所有应用，应在考虑到对产品质量的影响的情况下，通过风险分析来选择适当的测试频率和理由。
对于非无菌应用中的除菌级过滤器，应采用基于风险的完整性测试方法。
【理由】其中一些做法的风险在于，如果过滤器未能达到所需的测试标准，则在上次成功的完整性测试后生产的任何产品都可能无法达到预期的微生物质量属性。这就需要进行彻底调查，并可能导致产品损失。在这种情况下，更频繁的检测可能更为合适。
【赛多利斯补充】对于气体过滤的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证文件是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行评估。评估应从以下几个方面考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、使用点等。
主题J：除菌过滤器使用前、灭菌后的完整性测试
【问题描述】是否应该对除菌过滤器进行使用前、灭菌后完整性测试（PUPSIT）？
【建议】欧盟附录1的现行版本（2022年）要求尽可能进行使用前和灭菌后的完整性测试。具体来说，"除菌过滤器组件的完整性应在使用前通过完整性测试来验证，以确认使用前的准备工作是否造成过滤器损坏或完整性损失。
然而，由于工艺限制（如过滤极少量的溶液），"使用前灭菌后完整性检测（PUPSIT）并不总能在灭菌后进行。在这种情况下，可以采取另一种方法，但必须进行全面的风险评估，并通过实施适当的控制措施来降低任何非无菌风险，从而达到合规要求。"（欧盟附录1）。
液体过滤器的PUPSIT作为确保过滤器在整个使用过程中的完整性的一种方法，应根据具体情况逐一进行全面的风险评估。
PUPSIT工艺和装配的设计必须不会对无菌产品造成不可接受的风险。应通过风险评估来确定产品质量风险和当前工艺的控制措施，并根据需要降低这些风险。
在使用风险评估确定与过滤工艺和使用PUPSIT相关的产品质量风险时，应按生产线和产品进行风险评估，包括并行比较控制措施，其中可能包括进行与不进行PUPSIT。风险评估应评估产品和工艺特性，并为工艺制定最合适的控制措施。风险评估应以无偏见的方式进行，不得有预先确定的结果。
风险评估应包括与风险有关的内容，如以下内容：
过滤器一旦发生故障造成的影响，包括可能将非无菌产品带入无菌区域
由于对预灭菌过滤器（如即用型过滤器）进行额外操作而造成污染的风险
检测潜在漏洞的能力
微生物进入过滤器下游的可能性（进行PUPSIT时）
由于工艺流体（微粒或生物负载）造成除菌过滤器堵塞的可能性
是否可以对现有生产线进行改造，以增加执行PUPSIT 的能力，并评估实施此类改造对产品或无菌边界造成的潜在风险
蒸汽灭菌过程（如SIP）是否有CCS(污染控制策略)，以防止过滤器在SIP过程中损坏
润湿液对产品稀释和产品属性的影响
所需额外时间对时间敏感工艺的影响
与PUPSIT的组装和性能有关的干预和操作应纳入APS计划，包括在A级环境中进行的干预和操作，以及在A级区域外进行的、被评估为对无菌工艺构成风险的干预和操作。
注：过滤已灭菌的与产品接触的气体时不需要使用PUPSIT，因为预计这些气体不会有掩盖滤膜的任何最终损坏的特性。
【理由】 PDA 先前就 PUPSIT 提出建议时，参考了基于风险的评估，并适当考虑了现有工艺，对这些工艺而言，引入 PUPSIT 可能会由于所需的操作而导致更高的风险。PDA认识到PUPSIT是欧盟和PIC/S监管机构的期望。因此，PDA注意到并建议，PUPSIT的实施应符合不断发展的监管期望，并以精心设计的实施为基础。
如果一个设计良好的 PUPSIT程序经评估表明，使用PUPSIT不会增加风险，则PUPSIT的风险不应超过其益处。不过，可以对不支持采用PUPSIT的工艺（例如在量小的情况下）做出规定。这些规定包括对于可以合理地采用PUPSIT以外的替代方法以及现有的控制措施一定能够检测到不完整的过滤器的全面的风险评估。
虽然 PUPSIT可以进一步保证过滤器在整个工艺中的完整性，并减少产品损失的风险，但必须对每道工序和每个生产场所进行风险评估。PUPSIT程序可能会对产品质量造成较高的风险，尤其是在A级区域进行的活动，可能会暴露开放式连接。在灭菌后和使用前对过滤器进行完整性测试，在许多情况下，可能会增加因下游操作和/或在下游工艺中添加设备而造成产品污染的实际风险。这种污染事后可能无法检测到；因此，在APS期间执行或模拟这些活动非常重要。
PUPSIT提供了在灭菌后和使用前检测出非完整过滤器的机会，从而防止潜在的产品损失（在无法再过滤的情况下），并防止将污染带入无菌区。
PUPSIT的使用在一定程度上是基于对产品或产品碎片可能会掩盖非完整过滤器的担忧。由于掩蔽风险取决于产品的特性，这些特性可以为PUPSIT的设计提供有价值的信息。
【赛多利斯补充】目前，不同国家和地区对于滤器进行使用前灭菌后完整性测试（PUSIT）的要求如下：
主题K：除菌过滤器的完整性测试
【问题描述】如果除菌过滤器出现初始故障，最多应进行多少次使用后完整性测试？
【建议】《PDA第26号技术报告 – 液体除菌过滤》中的现行建议包含了一个详细的过程，其中包括在过滤器用户现场进行多达三次的测试。当过滤器在用户现场经过三次测试失败后，建议将过滤器提交给过滤器制造商进行进一步的调查和测试。
在每次完整性测试之前，应检查过滤器组件与完整性测试仪连接的完整性。
【理由】初次失败后，测试将以渐进和纠正的方式进行，以确定完整性测试结果是假失败还是真失败。大多数过滤器无法通过完整性测试都是由于整个滤膜基质润湿不当造成的。发生这种情况的原因很多，例如产品残留、温度波动和冲洗时的压力条件。重新润湿和检查过滤系统是否有泄漏可以纠正错误失败。如果过滤器再次出现完整性测试失败，通常建议用水或混合溶剂等表面张力较低的流体冲洗液体过滤器，以确定是否存在润湿问题。
如果过滤器在用户现场第三次出现故障，最好将过滤器提交给过滤器制造商进行彻底调查。因为他们拥有专业知识、工具和手段，可以为调查提供支持信息，以确定过滤器完整性测试失败是否属实，以及失败的原因。确定过滤器完整性测试失败的根本原因非常重要，可以避免将来出现过滤器完整性测试失败或过滤器损坏。
【赛多利斯补充】在某些情况下（例如使用后产品难以冲洗干净时），产品可能是更合适的润湿介质。应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品润湿相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。
主题L：使用两个除菌级过滤器进行产品除菌过滤
【问题描述】是否应该使用冗余（串联）除菌过滤器？如果是，过滤器应安装在哪里？
【建议】可以不使用冗余的或两个串联的除菌级过滤器。公司可以根据风险决定在串联中加入第二个除菌过滤器。
并联使用过滤器不是冗余过滤，在特定情况下可以使用。
最终除菌过滤器的物理位置应尽量减少产品过滤后的无菌连接次数。
最终除菌过滤器的位置应尽可能靠近灌装点，前提是该过滤器的位置不会对无菌生产活动产生不利影响或增加无菌产品的污染风险。
在使用冗余过滤器和执行PUPSIT时，应考虑在被视为产品除菌过滤器的过滤器上进行PUPSIT。
【理由】经过适当选择、尺寸确定、验证和在验证参数范围内操作的一套除菌级过滤器应足以在适当微生物负载控制的情况下对产品进行除菌。因此，不需要冗余的过滤器系统来进一步降低除菌不充分的风险。而且可能会增加不必要的干预。
当过滤器使用后可能出现的完整性故障导致产品损失的风险无法接受时，可考虑使用冗余过滤。在这种情况下，两个过滤器的位置应尽可能靠近灌装点。两个过滤器中至少要有一个必须证明完整性，除菌才算成功。但必须在适当的文件（例如，CCS、化学、制造和控制部分，或主验证计划）中明确说明如何管理此过程。
在需要并联过滤的情况下（例如，在不增加过滤器长度的情况下增加过滤表面积），可以考虑使用两个或更多较小的过滤器并联过滤。不过，这并不是冗余过滤，所有过滤器都必须满足所有要求，包括完整性要求。
【赛多利斯补充】对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。
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