在新的疫情防控措施下，治疗药物逐渐成为重点，进入奥密克戎为主流病毒的阶段，参照海外经验，哪些国产药物有潜力成为新冠特效药？
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他山之石
截至3季度，全球在研新冠药物中，仅口服类已达294款，其中有7款已上市，此外，还有不少静脉注射、肌肉注射等方式给药的新冠药物。
（1）销售收入增长乏力
由于上市时间较早，国外的小分子口服新冠药物销售情况对于国内新冠药物企业而言，具有一定的参考意义：
辉瑞的Paxlovid自上市以来，今年一、二、三季度分别实现了15亿美元、81亿美元和75亿美元的销售额，虽然辉瑞依然维持220亿美元的年销售额预期，但增长乏力已经显现；
默沙东的Molnupiravir：今年一、二、三季度分别实现了32.47亿美元、11.77亿美元和4.36亿美元的销售额，受Paxlovid上市的影响，销售额大幅递减；
（2）毒株变化导致疗效下降
自从奥密克戎成为新冠的主要类型后，以礼来的Bebtelovimab、阿斯利康的Evusheld, 葛兰素史克的Xevudy、再生元的REGEN‑COV为代表的中和抗体类药物，今年以来的销售收入均成大幅下降态势，主要原因是多项研究表明抗体类药物对奥密克戎病毒不具备治疗效果。
对于口服小分子药物而言，治疗效果同样面临着挑战：今年8月，《新英格兰医学杂志》刊登了一项以色列的研究：
对于40-60岁的患者来说，在接受Paxlovid治疗与不接受Paxlovid治疗的患者中，住院率为每10万人15.2例VS每10万人15.8例，二者几无差异，不过Paxlovid对于老年人、免疫系统受损等易感人群仍存在效果。
（3）Xocova可否成为新一代特效药
就奥密克戎而言，刚刚在日本获批上市的盐野义公司的药物Xocova则有潜力成为治疗奥密克戎的有效药物。
Xocova是第一款在奥密克戎变体流行期间、在轻中度SARS-CoV-2感染患者（无论风险因素或疫苗接种状态如何）中同时显示出对5种典型Omicron相关症状（主要终点）具有临床症状疗效和抗病毒疗效（关键次要终点）的抗病毒药物，且除了孕妇等特殊人群外，无论有无重症化风险均可用药。
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连花清瘟胶囊：断货神药能否成为特效药
说到连花清瘟胶囊（颗粒），相信大家都不陌生。
这是由13味药物组成的中成药，主要功效是清瘟解毒、宣肺泄热，常用于感冒、流感的治疗。目前来看，连花清瘟胶囊的能力不仅限于此。
2020年4月，连花清瘟胶囊被药监局批准，用于治疗新冠轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力，疗程为7至10天。
根据部分小样本、无盲法对照的临床研究，连花清瘟胶囊治疗轻型、普通型患者显示有疗效，尤其是发热、咳嗽、乏力消失时间快，能够减少轻型、普通型转重症的发生，促进核酸转阴。
得益于神奇的功效，群众对于购买连花清瘟胶囊的热度持续走高。近日，全国各地甚至出现了，连花清瘟胶囊涨价依然卖断货的盛况。
11月22日，山东大学齐鲁医院注册了连花清瘟用于新冠康复治疗的4期临床，计划入组4000例成年新冠感染者。
那么，连花清瘟胶囊治疗效果究竟有多好？让我们拭目以待。
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阿兹夫定：国内首个获批的小分子新冠口服药
与连花清瘟胶囊类似，阿兹夫定也是一款已经在临床中应用的新冠口服药。
作为核苷（酸）类逆转录酶抑制剂中的一员，阿兹夫定可能在新冠病毒的RNA合成过程中被包埋并抑制相关的聚合酶，最终导致RNA复制终止，最终具有治疗新冠感染的潜力。
今年7月25日，药监局附条件批准真实生物的阿兹夫定，增加治疗新冠病毒肺炎适应症的注册申请。之所以是“增加”，原因是阿兹夫定已于2021年获批用于治疗艾滋病。
根据说明书，阿兹夫定“治疗新冠患者改善临床症状的中位数为10天左右，病毒清除时间为5天左右”；但由于其三期临床实验数据至今尚未披露，因此具体疗效和副作用情况究竟如何还有待观察。
与连花清瘟胶囊不同的是，阿兹夫定目前仅限于医生处方，普通群众无法在网络或者线下渠道自行购买。
真实生物由北京兴宇中科投资有限公司（下称“兴宇中科”）出资设立，兴宇中科的大股东王朝阳此前在煤炭、地产等领域涉猎多年，曾因欠债欠薪被限制消费。
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SHEN26：科兴制药发力口服药物
口服版瑞德西韦这一技术路线，参与角逐的还有科兴制药的SHEN26。
在分子结构的设计方面，SHEN26与VV116异曲同工。根据临床前研究数据，SHEN26同样潜力十足。
体外抗病毒实验数据显示，SHEN26胶囊对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是瑞德西韦的103倍。
根据药物代谢结果来看，SHEN26大鼠口服生物利用度98%，基本和静脉给药效果一样。这也为口服药的设计，提供了强力支撑。
在小鼠体内，SHEN26能够降低小鼠体内的病毒载量，同时也能显著改善小鼠肺部炎症，并且具有广谱潜质。
11月23日，科兴制药公告表示，SHEN26治疗轻型和普通型新冠病毒患者的2期临床实验已经获批。
在日前的投资者交流会上，科兴制药表示，已向FDA递交SHEN26胶囊的Pre-IND沟通交流申请。
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普克鲁胺：曾推动股价单日翻倍的明星选手步入隐匿
新冠口服药研发注定充满坎坷。这一点，开拓药业的普克鲁胺是最好的例子。
普克鲁胺是一种雄激素受体（AR）拮抗剂，可以阻断雄激素与AR的结合，目的是治疗前列腺癌。
在前列腺癌治疗领域，普克鲁胺难以交出可观的数据，因此另辟蹊径进军新冠治疗领域。根据开拓药业所述，用抗雄激素疗法，可以间接靶向TMPRSS2的转录，阻止病毒进入正常细胞。
不过，普克鲁胺在新冠治疗领域波折不断。2021年12月27日，开拓药业公布三期临床中期试验未达到统计学显著性，第二天开拓药业开盘股价一分钟内闪崩85%。
2022年4月6日，事情却发生反转，开拓药业表示，服药七天以上患者以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者中，普克鲁胺的保护率达到100%，股价当日也涨了100%+。
不过，该数据只是基于亚组的分析，存在规模偏小、治疗时间过长等不确定因素。至今，开拓药业尚未公布后续进展，逐渐“销声匿迹”。
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RAY1216：中国版的Paxlovid？
放眼全球，当前最能打的新冠口服药当属辉瑞的Paxlovid。根据辉瑞披露的临床数据，Paxlovid将新冠患者的住院和死亡风险降低了89%。
出身决定命运。Paxlovid是一个复方制剂，由3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332和低剂量的艾滋病治疗药物利托那韦组成。
其中，PF-07321332是对抗新冠病毒的主力选手，其通过抑制剂3CL蛋白酶的活性，导致病毒蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，终止自我复制过程，从而达到阻止病情进展的目的。
在国内，众多药企入局了3CL蛋白酶抑制剂的研发，众生药业的RAY1216处于第一阵营。
11月14日，公司公告表示，RAY1216用于治疗轻型和普通型新冠感染患者的Ⅲ期临床研究，已完成首例受试者入组。
根据临床设计，该研究拟入组1070例轻型和普通型新冠感染患者，以安慰剂为对照，临床给药方案为单药RAY1216片，连续口服5天，主要终点指标为至临床症状持续恢复的时间。
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VVV16：口服版的瑞德西韦
在3CL蛋白酶抑制剂之外，瑞德西韦口服衍生物方向也是值得关注的一个领域。
2021年12月26日，新英格兰医学杂志上发布的瑞德西韦III期临床数据显示，在有症状且疾病进展高风险的未住院新冠感染患者中，瑞德西韦比安慰剂能够将住院或死亡风险降低 87%。
较好的临床数据，验证了瑞德西韦在治疗新冠感染患者方面具有较大的潜力。
旺山旺水/君实生物的VV116，根据瑞德西韦在人体内代谢得到的母体核苷结构，进行了优化设计。
一方面，公司通过氘代带来的同位素效应，延长体内代谢时间增强疗效；另一方面，公司加入多个羟基基团，提升药物水溶性，进一步提升VV116口服生物利用度。得益于两大改进，VV116具有实现口服给药的潜力。
目前，VV116在国内已完成与辉瑞Paxlovid头对头三期临床研究，并达到主要终点。与此同时，VV116还同时处于多项国际多中心的III期临床研究阶段。
若后续数据优异，或许能够成为国产口服药的有力竞争者。
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FB2001：“雾化吸入”版的Paxlovid？
虽然国产3CL蛋白酶抑制剂尚未获批上市，但已经开始“卷”剂型了。
前沿生物的FB2001是一款雾化剂型的3CL蛋白酶抑制剂。由于新冠病毒主要主要靶器官为呼吸道和肺部，因此雾化吸入给药方式，理论上有2大好处：
其一，可直接将药物递送至上呼吸道和肺部，直接作用于靶器官，在局部实现高药物浓度，预期可以加快症状的缓解和病毒的清除。
其二，雾化吸入采用局部给药方式，进入血液的药物较少，预期药物所致的全身毒副作用小，药物相互作用更少。
当然，是否具备上述“潜在”优势，需要经过严谨的临床验证。
11月23日，前沿生物公告表示，FB2001雾化剂型用于治疗轻型、普通型新冠病毒感染患者的Ⅱ/Ⅲ临床已经获批。
结果如何，前沿生物或许很快能够给出答案。
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SIM0417：挑战Paxlovid失利的适应症
正如上文所说，众多国内药企参与3CL蛋白酶抑制剂的角逐。除了众生药业之外，第一阵营还包括先声药业的SIM0417。
今年9月，SIM0417开启了联合利托那韦，治疗轻重症患者的三期临床。根据公开报道，SIM0417的三期临床已入组数百例受试者，有望在年底左右进行中期分析。
在更早之前的5月份，SIM0417还开启了用于暴露后预防的临床。相对于治疗轻重症患者，这一适应症的主要终点相对容易，为“暴露后预防感染的发病率”。
不过，研发难度也更大，辉瑞的Paxlovid此前用于暴露后预防的研究以失败告终。
在辉瑞开展的名为EPIC-PEP的Ⅱ/Ⅲ期研究中，与安慰剂相比在接受PAXLOVID 5天和10天的成年人中，虽然预防感染的风险分别降低了32%和37%，但这些结果并没有统计学意义。
在Paxlovid失利的情况下，SIM0417能否逆袭？
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谁是未来之星
目前，除了上述的几家国内药企，还有齐鲁制药、艾森药业、歌礼制药、云顶新耀、翰生制药、药石科技等药企入局口服药研发领域，研究进度相对早期。
不过早期也未必成为劣势，反而有机会在奥密克戎流行期间推进试验，若后续临床数据优异，这些选手势必会脱颖而出。
注：文章后半部分来自氨基观察，感谢氨基的支持。