今年以来，在美联储持续加息的影响下，代表中小生物医药企业的指数XBI，在2021年20.45%的跌幅之上，再度下跌近30%，仅仅用了一年左右的时间，资本市场对生物医药板块的态度，就从疫情之后的趋之若鹜，转为避之不及，今年的医药企业IPO融资规模就是最真实的反映：
大部分中小药企在资本寒冬中举步维艰，活下去成为一些药企的唯一选择。近期，生物医药公司的新闻中频现“restructuring”、“exploring strategic alternatives”、“extending the cash runway”、“de-prioritizing certain R&D programs”等求生相关的词语，具体而言，生物医药企业度过寒冬的方式主要有三类：
1、研发管线的调整
研发管线是创新药企业最大的价值所在，在寒冬时期，创新药企业要做好管线梳理，将在研管线价值最大化。
1.1 买入优质管线
相较于已经上市的生物医药企业，未上市的生物医药企业在资本寒冬中融资更加困难，一些已上市的生物医药公司利用自身在二级市场的融资优势，寻找一级市场中的优质资产。
例如治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的Solid Biosciences(NASDAQ:SLDB)，于今年9月宣布并购AavantiBio，后者是一家治疗Friedreich共济失调症和罕见心肌病的基因疗法公司，丰富了公司研发管线。
为了完成此次并购，Solid Biosciences宣布同时进行7500万美元的融资，引入了Perceptive、RA Capital、Bain Capital、Pura Vida等知名机构，合并后的公司拥有2.15亿美元，足以支撑公司运营到2025年。
1.2 分拆非核心管线，设立新公司
近两年来，采取分拆管线设立新公司的生物医药企业逐渐增多，其主要目的在于利用新设公司独立对外融资，减少母公司的融资压力，而分拆管线中，又以前沿技术领域的早期管线或已经商业化的成熟管线居多：
（1）分拆设立早期管线的公司：Amicus(NASDAQ:FOLD)分拆设立了基因疗法公司CARITAS，Citius(NASDAQ:CTXR)将其免疫疗法I/ONTAK分拆设立新公司，而Enveric Biosciences(NASDAQ:ENVB)则是宣布分拆两家子公司上市，分别专注于psychedelic疗法和cannabinoid疗法等。
（2）分拆设立成熟管线的公司：bluebird bio(NASDAQ:BLUE)分拆设立了2seventy bio(NASDAQ:TSVT)、Bausch Health(NYSE:BHC)分拆设立了博士伦(NYSE:BLCO)，Sorrento(NASDAQ:SRNE)的子公司Scilex Holding等。
（3）分拆设立的平台型公司。一些研发实力较强的医药公司将其技术平台分拆设立新公司，例如Ligand(NASDAQ:LGND)将其抗体业务发现平台OmniAb分拆、Agenus(NASDAQ:AGEN)将其iNKT细胞疗法分拆设立了MiNK(NASDAQ:INKT)。
在分拆管线的过程中，不少新设子公司在分拆的同时完成独立上市，也有少数子公司选择与SPAC公司合并上市，还有一些药企则是与专业的生物医药投资机构联合设立分拆管线的新公司，例如Crinetics(NASDAQ:CRNX)是与Frazier Life Sciences联合成立了子公司Radionetics Oncology。
1.3 聚焦核心管线
面对融资难局，不少中小生物医药企业根据技术优势、研发进度、市场潜力等因素，对现有管线进行优先级区分，将资金和资源向优先发展的管线倾斜，而将非优先级的研发管线，则是采取暂缓研发、对外授权，甚至出售的方式，减少公司的现金压力。
例如华尔街著名机构KKR作为第一大股东支持的生物医药企业BridgeBio Pharma(NASDAQ:BBIO)，在年初卖掉一个管线之后，又宣布为其另外六个管线寻求外部合作，其他采取类似行为的还有NeuBase、Lipocine、Eterna等公司。
1.4 出售在研管线
与采取聚焦核心管线的生物医药企业不同的是，出售在研管线的生物医药企业往往是将公司最具有价值的管线对外出售，一般采取此类措施的公司，下一步的计划往往是卖壳或退市：
（1）Catalyst Biosciences(NASDAQ:CBIO)：今年5月，公司将在研管线以6000万美元的价格出售给了Vertex，随后宣布向股东分红6500万美元，可谓是对股东最具良心的药企；
（2）IMARA(NASDAQ:IMRA)：今年9月，公司宣布与Cardurion达成资产出售协议，将PDE9相关的研发项目出售，价格是3475万美元的首付款，以及高达6000万美元的潜在里程碑付款。
2、公司层面的措施
如果在研发管线方面的调整已经无法在提高企业的生存机会，那么医药企业需要在公司层面采取并股、企业合并、私有化、卖壳，甚至破产等自救措施。不过，一旦采取公司层面的措施，医药企业在后续的发展中，大概率会陷入被动模式。
2.1 并股
近两年来生物医药板块的持续低迷，大部分中小医药企业的股价进入长期下跌趋势，或者一些药企由于研发失败等原因，导致股价跌破了1美元，从而诱发了交易所关于1美元退市规则，在缺乏短期利好的情况下，部分股价低于1美元的药企，开始了并股之旅。
像Calithera、Unity(NASDAQ:UBX)等药企都先后宣布了并股，而部分药企的并股比例超过30:1，例如Brickell Biotech(NASDAQ:BBI)的并股比例高达45:1。
2.2 企业合并
在自身管线调整空间不大，对外融资困难的情况下，部分生物医药企业采取抱团取暖的方式，主动寻找愿意与之合并的药企，共同度过资本寒冬。
例如Ayala(NASDAQ:AYLA) 与Advaxis (OTCQX:ADXS)、Syros (NASDAQ:SYRS) 与Tyme (NASDAQ:TYME)等合并案例，不过合并的双方往往都存在研发或管理上的不足，合并之后的主体仍难以获得资本市场较高的认可度。
2.3 私有化
与大药企的主动收购不同，被私有化的中小药企的私有化估值较低，一般难以突破1亿美元，且私有化的主体多是非Tier 1的投资机构，例如：
（1）Applied Genetic(NASDAQ:AGTC)：今年10月，Syncona Limited宣布以2350万美元，对公司进行私有化；
（2）Stealth Bio(NASDAQ:MITO):今年6月，公司宣布接受Morningside Venture提出的私有化方案，私有化估值为2758万美元。
2.4 卖壳
在美国资本市场中，上市公司的壳资源并无太大价值，不过在最近两年中，仍有不少医药公司选择反向并购上市（借壳上市），主要原因是：
（1）上市公司的现金较多，可以满足融资需求。自2020年3月以来，美联储的宽松政策催生了生物医药行业火爆的IPO市场，几乎每月都有至少10家医药公司上市，每家药企IPO融资金额动辄过亿美元，但在随之而来的加息周期中，这些新上市的生物医药企业大部分长期处于市值低于账上现金的状态，进而成为被借壳上市的主力。
（2）IPO、SPAC等其他上市方式，在现有行情下，不仅存在市场冷清，融资规模偏小的缺点，而且存在较大的不确定性，不少IPO企业因估值偏低、融资金额等问题暂缓了上市，而不少SPAC公司的股东在投票时会选择赎回。
以Gemini Therapeutics(NASDAQ:GMTX)为例，公司在2021年2月，通过与SPAC公司FS Development(Nasdaq: FSDC)完成合并上市，获得了2.16亿美元的融资，其中不乏富达、奥博、Atlas 、Boxer等知名机构。
但在上市之后，Gemini的研发之路异常坎坷：
（1）2021年6月，公司发布了治疗AMD的2a期数据，股价跌去了50%，公司随后在同年10月裁员20%；
（2）今年2月，公司管理层发生变动，随即宣布了裁掉剩余员工的80%。
今年8月，Gemini宣布与Disc Medicine以股票的形式进行合并，合并后的公司将在纳斯达克资本市场交易。合并后，Disc股东预计将拥有公司约72%的股份，其余股份将由Gemini股东持有。
除了Gemini，近两年还有Silverback、Second Sight等多家公司选择了卖壳。
2.5 破产
每次资本市场的寒冬中，都有倒下的企业，在这一轮资本紧缩的过程中，也有一些药企因为种种原因，最终走向了破产，PhaseBio(NASDAQ:PHAS)就是其中之一。
PhaseBio在过去两年中，可谓历经坎坷：
（1）2021年11月，公司宣布Bentracimab在逆转抗血小板活性的三期实验数据，股价暴跌近4成；
（2）今年9月，合作方SFJ Pharmaceuticals要求公司将Bentracimab权益转出，如果完成转出，公司只有在SFJ获得300%的投资回报后，方能收取净销售额中的中个位数分成，此消息一出，公司股价再次暴跌近8成。
在经历了上述困难之后，PhaseBio也于10月提交了破产申请。
3、综合方式
在实际操作中，不少生物医药企业综合利用各种方法，既有研发管线层面的调整，也有公司层面的措施，以博得度过寒冬的一线机会。
今年6月，Yumanity(NASDAQ:YMTX)于今年6月宣布将其研发药物YTX-7739以2600万美元的价格出售给强生，并同时宣布癌症免疫疗法公司 Kineta将借壳上市，此外，公司与与默克公司的合作——开发额颞叶痴呆症（FTLD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的治疗方法也将会保留合并后的公司中。