2021年，多家中国创新药企将药物的海外权益授予欧美公司，其中不乏百济神州和诺华关于替雷利珠单抗高达22亿美元的大额交易，同时，越来越多的中小创新药企也加入了license-out队伍，像与拜耳合作的华领医药、与阿斯利康合作的和铂医药等。
虽然这些对外授权合作的达成，给处于低潮时期的创新药行业带来了一丝暖意，但从海外发展经验看，license-out模式仍存在以下难以解决的问题：
（1）公司市值难以提高。受到药物研发概率和license-out模式下药物有限权益的限制，采用该模式运营的公司在收入端起伏不定，而投入端却是长期保持高位，进而导致公司经常亏损，难以获得资本市场的长期认可。
（2）模式运营难度较大。license-out模式不仅要求企业在有限的资金预算下，实现丰富的技术储备，同时要求判断技术具有潜力的能力，而且对企业复制过往的成功也提出了较高的要求。
1、什么是License-out模式？
License-out模式是指企业进行药物早期研发，然后将项目授权给其他药企做后期临床研发和上市销售，按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成。
目前，海外采用这一模式的典型企业主要有两家：
（1）Ligand Pharmaceuticals。这是一家专注于药物发现、早期药物开发、药物重新调配和对外合作的公司，主要以对外授权药物权益的方式创造收入。目前，Ligand的合作伙伴逾130多个，遍及世界500强各大药企，以及欧美亚多个国家的公司，仅在中国的合作方就有药明康德、华润双鹤、誉衡药业、基石药业、西安新通等。
（2）Agenus。Agenus是一家免疫疗法公司，重点发力CTLA-4等癌症领疗法域，2021年公司通过销售分成、里程牌收款等license-out形式创造了2.96亿美元的收入。目前，公司的合作方有百事美施贵宝、默克、葛兰素史克、吉利德等大药企，以及中国的贝达药业，由于频繁的对外授权合作，公司在过去五年没有通过增发融资，依靠各种license-out收入支持公司发展。此外，公司还有一家分拆上市的细胞疗法子公司：MiNK (NASDAQ:INKT)。
无论是对外授权数量和金额，还是公司采取license-out模式的发展时间，Ligand无疑是该模式最典型的代表，我们以Ligand为例，探究license-out模式运营方式以及优缺点。
2、Ligand Pharmaceuticals是谁？
Ligand成立于1987年，于1997年在纳斯达克上市，上市后公司股价和业绩没有太多表现，直到2006年，对冲基金Third Point购买了公司9.5%的股份，派出三个董事，并聘请了John Higgins担任新的CEO之后才有开始有起色。公司采取了“shots-on-goal”的商业模式（license-out模式），从2011年开始，公司的营收涨了一倍，股价涨了三倍，吸引知名医药投资机构BVF Partners 成为其第一大股东。
在2007年之后，Ligand通过自身发展及外部并购，逐渐形成了四大技术平台。需要指出的是Ligand虽然有多个技术平台，这些平台能产生平台对外使用收入，类似于CRO业务的性质，不过license-out模式与CRO的最大区别是其收入主要源于对外授权药物的里程牌付款和销售分成，而不是技术平台的使用费。
2.1 药物递送平台：Captisol
Captisol是Ligand在2011年通过并购CyDex公司获得的，Captisol是一种独特的改性环糊精，其化学结构经过合理设计，可通过显著改善活性药物成分（API）的溶解性、稳定性、生物利用度和剂量来创造新产品：
（1）改善药物活性成分（APIs）的溶解度和配方：它允许配制所有剂型的水不溶性API，包括口服，注射剂，眼科，鼻腔，局部和吸入产品。并且对于口服药物是无味的，对于鼻腔和吸入制剂而言还可以充当掩味剂。此外，还可以减少可注射配方对注射部位的刺激。
（2）提高生物利用度和输送效率：相比于纳米递送系统和溶剂系统而言，Captisol技术具有更好的生物利用度，进而能够降低需要递送的APIs的剂量。
（3）药物起效快，Captisol技术有潜力使一些已经批准的口服药物更快地起效。
（4）生产优势：明确的杂质分布和长期稳定性以提高安全性，Captisol技术过往有出色的安全记录；
目前，已采用Captisol技术的上市药物在70多个国家/地区销售，另有40多个合作伙伴正在采用Captisol技术开发药物，像知名的COVID-19治疗药物瑞德西韦、百济神州代理的Kyrolis都是采用该技术。
2、OmniAb：抗体平台
2016年1月，Ligand以1.78亿美元现金加股票收购了Open Monoclonal Technology Inc，获得了OmniRat（转基因大鼠），OmniMouse（转基因小鼠）和OmniFlic（OmniRat的一个分支，可以用于开发双特抗），又在2017年收购了Crystal BioSciences的转基因鸡人源抗体平台，并改名为OmniChicken，在此基础上建立了OmniAb平台。
OmniAb 平台主要是依托于新型的锌指核酸酶技术ZFNs进行基因编辑，并结合B细胞单细胞筛选技术，以加速单抗的研发和生产：
（1）抗原设计。公司的抗原平台可产生全长膜蛋白，包括GPCR之类的multi-Tm蛋白，可用于免疫和筛查目的的蛋白克隆、表达、纯化、重组和质量控制。
（2）抗体生产。公司专有且经过验证的转基因动物，包括OmniRat®，OmniChicken®和OmniMouse®，每一种都能够产生高质量的完全人类抗体，通过体内亲和成熟自然优化。OmniFlic®和OmniClic™通过一种轻链方法解决了行业对双特异性抗体应用的需求；OmniTaur™具有奶牛抗体的独特结构属性，可用于复杂的靶标。
（3）抗体筛选。OmniAB的转基因动物包含了行业中最多样化的宿主系统，通过人工智能增强抗原设计和免疫方法，结合高通量和基于微流体的单个B细胞筛选和下一代测序数据集的深度计算分析，以识别具有卓越性能的人类抗体。
（4）抗体发现。包括使用蛋白质、DNA或细胞的免疫策略，以及结合分析、亲和力排序、表位组合、功能分析等，发现最佳抗体药物。
（5）抗体优化。优化序列以重新表达抗体形式，并在分析和生物测定评估中确认性能，创建潜在优化的排名列表。
目前，OmniAB与超过55家生物医药公司合作，包括强生、基因泰克和金斯瑞，拥有250多个正在开发或商业化的项目。
3、Pelican：蛋白表达平台
Pelican源于陶氏化学，后者在收购Mycogen的基础上，推出了Pfenex表达技术平台， Pfenex被陶氏分拆上市，在主打药物Teriparatide获批之后，被Ligand收购，在整合原有资源的基础上，Ligand将 Pfenex更名为Pelican表达技术平台。
Pelican是一个可扩展的重组蛋白生产平台，使用荧光假单胞菌细菌，适合于传统系统不具备的复杂、大规模的蛋白质生产，减少开发时间并降低成本。基于Pelican技术，目前已经成功地生产出超过175种先导蛋白，其中包括在大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞（如CHO）中无法表达的蛋白质，并在酶、肽、抗体衍生物和工程非天然蛋白质的生产中均得到了证明。
目前，Pelican有60多个对外合作项目，合作对象囊括了世界前15名大药企，康辰药业获得了公司药物Teriparatide在大陆及部分国家和地区的权益。
4、Icagen：离子通道和转运蛋白技术
2020年，Ligand以1500万美元现金外加2500万美元的里程牌付款，收购了Icagen公司，Icagen公司的离子通道技术平台是一种新型的药物发现平台，能够以离子通道和转运体为靶点进行药物发现。离子通道是多种生物过程中的关键组成部分，涉及细胞的快速变化，在多个治疗领域具有广泛的治疗适用性，包括肿瘤学、代谢疾病、神经疾病、传染病等。
此外，公司还有LTP技术，这是第二代肝靶向前药技术，具有类似于公司HepDirect技术的激活机制，但拥有更广泛的应用和许多改进的功能。除含磷化合物外，专有的化学修饰物还可用于许多化学类别的药物，并具有多种化学策略，旨在提高灵活性和成功率。另外，LTP技术消除了在第一代前药活化期间释放的不良副产物。
3、license-out模式的运营
3.1对外并购公司
Ligand公司的四大技术平台主要是通过对外并购获得，除了上述的四大技术平台，公司还进行过多次并购，以获得技术或药物。相较于其他公司的并购行为，Ligand在技术平台组建、技术平台交易等方面具有以下特点：
（1）主动整合技术资源，组建技术平台。Ligand通过并购Open Monoclonal Technology公司获得了抗体技术研发平台，并通过并购Crystal、Xcell、Taurus、Ab Initio等公司进一步丰富和强化了抗体技术，最终组建了OmniAb平台；
（2）卖出购入的公司。2018年，专注于小分子药物发现的Vernalis处于低谷期，Ligand以4300万美元并购，而当时Vernalis账上有现金3600万美元，且每年还有800万美元左右的收入，Ligand的并购一方面是想捡便宜，另一方面可能是想尝试布局小分子领域，但后来公司将更加集中在生物药领域，于是在2020年，以2500万美元的价格，将Vernalis的研发子公司Vernalis（R&D）卖给了成都先导，但保留了Vernalis的8个对外合作项目的全部权益。
（3）分拆成熟业务独立上市。随着抗体发现业务愈发成熟，今年3月23日，Ligand 宣布与SPAC 公司Avista Public ( NASDAQ:AHPA )签署了合并协议，计划将抗体发现业务OmniAb公司与AHPA合并上市，企业估值约8.5亿美元。
3.2对外参股公司
除了直接并购，Ligand还持有一些创新药公司的股权，曾在2014年，以5个研发管线的全球独家权益换取了Viking Therapeutics 48.7%的股权，而现在的股权投资，Ligand更多的是布局前沿技术。
2019年，公司向Dianomi Therapeutics投入了300万美元，获得了Dianomi前五款获批产品的净销售额分成，以及在下一次融资中可转换为100 万美元股权的权利。
公司看重的是Dianomi公司的MCM技术，这是一种模拟矿化组织（如骨骼、牙齿）自然特性的平台，用于在不丧失功能的情况下保存和控制药物分子的释放。传统的药物输送系统通常可以输送生物制剂，但在治疗期间难以维持蛋白质活性。MCM技术通过提供自然稳定药物的基质克服了这一限制，促进了活性生物制剂的缓释。
3.3license-in 药物权益
除了对外授权药物权益之外，Ligand还会购买潜力较大的药物权益，例如：
（1）以400万美元的价格从瑞士公司Selexis SA购买了15个早期药物的权益，
（2）以1750万美元的价格，获得了植入式医疗设备公司CorMatrix的血管、心脏等组织修复产品的权益；
（3）以1000万美元，从Palvella Therapeutics获得了药物PTX-022的权益；
（4）以1200万美元，从Novan获得药物SB206的权益。
与公司对外授权药物的数量相比，license-in药物的数量和金额都比较小，但可以反映出公司在商业模式方面的灵活性，同时这种灵活性也给公司带来了经济效益：
以CorMatrix为例，在交易完成后不到一年的时间，Aziyo Biologics就购买了CorMatrix上市产品CanGaroo，并以1000万美元向Ligand申请调销售分成比例，而Ligand仍持有CorMatrix其他产品的权益。
4、license-out模式难点
从过往历史来看，license-out公司市值表现不好。目前，Ligand市值仅有17亿美元，此前历史最高市值约40多亿美元，市值长期维持在20亿美元左右，另一家license-out模式的公司Agenus市值长期维持在12亿美元左右，市值不高似乎是license-out公司的特征，其背后的原因可能是：
（1）药物研发成功概率限制。统计数据显示医药研发成功的概率仅有8%，每一个根据研发进度和审批情况可获得的里程牌收款都存在较大的不确定性，一定程度上限制了license-out模式下获得收入的潜力，而在研发成功率的天花板下，公司却要不断的开发新管线，不断投入研发成本，这也是Ligand和Agenus长期亏损的原因。
（2）药物权益限制。对于license-out公司而言，首付款和里程碑付款是难以持续的，只有药物研发成功之后的销售分成可以持续产生收入，但分成比例一般比较低，通常难以超过20%，即使遇到了爆款药物，所得收入也是有限的。业绩起伏不定是license-out公司的常态：Ligand在2018年收入达到2.51亿美元，随后在2019年和2020年收入分别为1.2亿和1.8亿，在2021年才超过2018年的水平，达到2.77亿美元；Agenus在2019年收入达1.5亿美元，2020年锐减至8800万美元，而在2021年又实现了2.96亿美元的收入，业绩的宽幅波动，导致市场难以给与公司较高的估值。
（3）模式运营难度大。如果想产生持续的license-out收入，公司就需要丰富的技术储备，且这些技术在未来需有较大的潜力。医药创新技术路线很多，而且日新月异，更新换代迅速，仅靠一两个技术路线或靶点的药物，难以持续获得license-out收入，为了达到多样的技术储备，公司在技术投入方面必不可少，而对处于研发阶段的创新药企而言，难有持续的收入，这就对公司管理层提出了挑战：如何在有限的资金预算下，实现丰富的技术储备，以及具备判断技术潜力的能力。
此外，如何复制过往的成功也是license-out模式的关键，Ligand组建四大技术平台目的就是平滑单个热门靶点或技术路线偶然成功带来的业绩波动性。
5、给中国创新药企的启示
通过Ligand和Agenus的发展情况分析，追求建立license-out模式的道路似乎不是一帆风顺，且最终也难以获得市场给与的较高认可。
因此，在没有出现更好的license-out模式道路之前，关注适应症的大小，从市场需求的角度出发，开发具备市场潜力的药物，仍是创新药企业的出发点，而研发过程中出现的license-out交易，则是锦上添花的事情。