为了避免专利大棒，沃安欣选择了用破伤风类毒素作为结合蛋白，也没有像葛兰素史克那样创新性地尝试用3种结合蛋白。客观地说，破伤风类毒素作为细菌多糖的结合蛋白，是业界常规做法，有流感嗜血杆菌（Hib）疫苗和流脑疫苗为先例。上世纪90年代左右，Hib疫苗完成了从多糖疫苗向结合疫苗的转变。当时一共有4种结合蛋白，分别是白喉类毒素、白喉毒素变异体、破伤风类毒素和脑膜炎球菌外膜蛋白。后来，白喉类毒素Hib疫苗因为效果不如另三者而被淘汰了。白喉毒素变异体Hib疫苗（商品名：HibTITER）则来自惠氏公司，大家眼熟么？正是惠氏公司用白喉毒素变异体研发成功了沛儿，还围绕白喉毒素变异体建立了全方位的专利保护体系。目前， 在美国市场上只有两种破伤风类毒素Hib疫苗（史克公司和巴斯德公司）和一种脑膜炎球菌外膜蛋白Hib疫苗（默沙东公司）。诺华公司曾经上市过白喉毒素变异体Hib疫苗（Vaxem HIB），在中国上市时中文商品名【维可思】，但这款产品从未在美国上市。维可思在中国使用了6年（2011～2016年），之后退出了中国市场，原因不明确。白喉类毒素或白喉毒素变异体的Hib疫苗，效果都不如破伤风类毒素Hib疫苗，所以被淘汰了。这样看来，白喉毒素变异体虽然在肺炎结合疫苗里很牛，但在Hib疫苗里却遭遇了滑铁卢。结合本文的后半部分，可以这样认为：某种疫苗使用何种结合蛋白效果最佳，这需要实践才知道，并不存在一种通吃各种结合疫苗的王牌结合蛋白。从肺炎球菌多糖含量来看，沃安欣的每个型别多糖含量都略高，平均含量为2.98微克/型别。沛儿13平均为2.37微克/型别，是沃安欣的80%。再看结合蛋白含量，沃安欣和沛儿13分别是6.15和2.62微克/型别，沃安欣的结合蛋白含量是沛儿13的235%。这样的数据说明，在肺炎结合疫苗上要实现与白喉毒素变异体同样的免疫效果，需要更多破伤风类毒素做结合蛋白，也需要更多肺炎球菌多糖。结论是：破伤风类毒素的免疫效率不如白喉毒素变异体，但增加结合蛋白与多糖的用量可以弥补这个问题。白喉毒素变异体确实很香，如果没有专利大棒的话。再看一个细节，沃安欣里各型肺炎球菌多糖竟然有6种含量规格，分别是2.5、2.6、2.75、2.85、3、3.25和6微克，还精确到小数点后2位。沛儿13的肺炎球菌多糖只有两种含量规格（2.2和4.5微克）。云南沃森为何要如此折腾地精确调整各型肺炎球菌多糖的含量呢？沃安欣第一个在肺炎结合疫苗领域全面使用破伤风类毒素结合蛋白，其研发过程没有前人可以借鉴，结合蛋白和多糖的用量需要进行反复调整，有些型别的剂量调整可能还会牵一发而动全身，所以目前这种看似折腾的剂量设置，很可能就是成百上千次调试的结果，一定有其内在的道理。从中也可以看出，肺炎结合疫苗研发之艰难。另外，破伤风类毒素产量很大，很便宜；白喉毒素变异体则很金贵，是生产结合疫苗的产能瓶颈所在。所以，破伤风类毒素虽然免疫效率逊于白喉毒素变异体，但多用一点补拙毫无压力。