//@空之客:回复@黄建平:似乎把因果逻辑给弄反了。
任何一个药的优化都不应该是以提高给药剂量为目的，而是要通过靶向的亲和力、选择性、剂量的平衡，让最终到达靶细胞或者靶蛋白附近的活性产物达到最合适的浓度，做到比较合理的efficacy-safety profile，简而言之就是一方面能用最低的剂量起效为好、另一方面能做到最高的毒性限制剂量为好，而不是给药越多越好。例如，如果药对某个靶点的亲和力很高（即很低剂量就能结合上配体），那么要顾虑的就是选择性问题亦即脱靶毒性，就是说会不会靶向性不够好、导致在不希望结合的位置结合上了，又亲和力很强、使得杀死了不该被杀的细胞，那么在这种情况下剂量就会受到限制，也就是很容易就触碰到毒性剂量了；当然如果亲和力和选择性俱佳，自然是药物筛选的上上之解，因为用很少的剂量就能达到目的，即起效剂量足够低。
就HER2-ADC而言，大家使用的抗体要么是一样的（曲妥珠）、要么也是很接近的，在抗体本身的亲和力和选择性上应该差距不大，所以ADC的靶向性差异主要不来源于抗体。然而，由于linker本身设计的不同，导致绝大多数ADC有两大问题：一方面是linker在血液循环中不稳定，即可能在尚未到达肿瘤细胞之前就在血液中脱落，杀伤无辜的血细胞，导致降白等血液毒性；另一方面是DAR分布不均，同一批ADC中有的挂8个payload、有的挂4个、有的只挂2个，这样会导致就算ADC准确抵达肿瘤细胞并完成结合和内吞，所释放的小分子毒药的数量也是不可预期的。
这两个大的问题是导致现在所能看到的ADC都面临的共性限制，也是多数ADC企业都在试图跨国的坎。对于血液毒性，在临床上处理是个较棘手的问题，也是现在多数ADC剂量上不去的原因之一（特别是Kadcyla），这个很好理解，剂量稍微高一点，就会让ADC还没到肿瘤发挥效力之前先出现严重的免疫细胞下降，重度感染甚至肿瘤短时间的增大（免疫细胞被错杀了）都会让临床医生很难办；对于DAR不均也是临床剂量选择很头疼的问题，比如本来设计DAR=4推算出一个临床合理的剂量，但打进身体的ADC可能有一部分挂了8个毒药、导致肿瘤细胞附近的毒药浓度就过量了、会杀死周边不该杀的健康细胞，或者可能有另一部分只挂了2个毒药、导致到达肿瘤细胞的毒药不够多、没法按计划杀死该杀的肿瘤细胞，前一种可能导致最大耐受剂量上限不够高，后一种可能导致起效剂量下限不够低。
8201的优点是DAR分布相对比较窄（即比较均一），而不是简单的DAR高、剂量高，甚至可以说它用着跟Kadcyla一样的抗体和更高的DAR（相当于设想中到达肿瘤的毒药分子数量可能要高出好多倍），却还需要更高的剂量，本身就不是一个合理的事情（虽然所针对患者的基线不同）。我们可以设想，如果8201可以用更低的剂量（比如1-2mg/kg）就能够起效，那么它就不用面临这么大的血液毒性，其临床获益会大很多。至于血液毒性，again，说明8201还完全没有克服linker在血液中稳定性的问题。
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