作者：蹊之
微信公众号：蹊之美股生物医药/CaesarBiotech
主要公司：Immutep Limited (IMMP)
投资要点
1. 施贵宝在2021年ASCO上报道的PD-1联合Lag-3抗体治疗黑色素瘤对药物靶点的有效性和安全性进行了不错的验证。LAG-3靶点有可能成PD-1，CTLA-4之后新的肿瘤免疫治疗药物靶点；
2. IMMP为澳大利亚在澳大利亚和纳斯达克上市的小市值公司，研发LAG-3靶点治疗肿瘤及炎症，公司共有4种LAG-3靶点的药物，LAG-3靶点目前在研的竞争管线较多。而公司的IMP321（Efti）通过激活/抑制双重机制杀伤肿瘤，是市场上唯一一个针对抗原递呈细胞MHC II靶点的药物，机制上比较独特，目前有不错的早期数据，使得公司处在一个值得关注的位置；
3. 总体看，Efti联合PD-1/PD-L1，或者联合化疗在多个指征上取得不错的早期数据，比如在HNSCC和NSCLC指征上，Efti联合PD-1/PD-L1的ORR/CR数据是PD-1/PL-L1单药的2倍。比如在低剂量组，治疗黑色素瘤，ORR为58%，明显高于PD-1单药治疗。
4. 药物有效性验证上，最值得关注的亮点是AIPAC临床试验数据和TACTI-002治疗2线HNSCC的数据。前者在双盲对照转移性乳腺癌（HER2-/HR+）临床试验上的OS数据取得不错的有效数据，OS数据在低monocyte组和小于65岁组的OS提高分别为9.1个月和7.1个月，小于65岁患者中，3年的生存率，联合使用组高于单药化疗的100%！这类患者通常对CPI不敏感，这是对Efti有效性的不错验证。在消息公布后，IMMP的中国合作公司EOC Pharma在2021年初开始了一项152名转移性乳腺癌的2期临床试验。后者TACTI-002治疗2线HNSCC的CR、ORR等数据远远好于PD-1单药和化疗治疗2线HNSCC的数据，公司因此也开始开展TACTI-003临床试验，采用Efti+PD-1治疗1线HNSCC，将在Q3开始招募患者。这两个管线成功的概率目前来看是最高的。
5. 机构持股上，今年1季度新进的机构非常多，前十的几乎都更新了一遍，不乏一些有名的生物科技基金出现在前十。从时间点来看，这个情况应该是对Efti+化疗治疗转移性乳腺癌数据的肯定而导致的；
6. 公司下半年及明年催化剂丰富，包括AIPAC的剩余部分OS，还有efti联合使用PD-1/PD-L1的数据，公司目前市值为2.3亿美元左右，公司有所有权的药物对应的疾病指征的市场非常大，目前市值明显低估。股价在2021年5月份公布ASCO数据的上涨后出现回调，会是个不错的进入机会；
7. 风险：早期的数据（除转移性乳腺癌指征）都是单臂临床试验，没有设置对照组，在样本扩大并设置对照组后，有可能出现不及预期的数据，这点在肿瘤药物研发中出现概率还是挺高。当然，Efti和化疗联合治疗转移性乳腺癌的临床试验，还有Efti联合Pembro治疗2线HNSCC的靓丽早期数据，都是对药物的有效性的极大验证。Efti联合化疗治疗转移性乳腺癌（Her2-/HR+）这部分在国内开始做临床试验，也可以看下临床试验设计，作为参考依据。还有就是最近报出的TACTI-002针对2线非小细胞型肺癌的结果，目前来看，效果十分有限，使得对于1线非小细胞型肺癌的不错数据也要有所怀疑了，针对这一指征，还需进一步观察。还有就是这是家澳大利亚公司，公司现金相对有限，管线在澳大利亚，欧洲，美国，中国同时开展，之后推进速度存在不确定性。
一、催化剂时间
1. 2021年下半年，AIPAC剩余部分（40%）OS的随访结果，2020年底的OS数据主要为这部分临床试验60%患者的数据；
2. TACTI-002的数据，这里包括了NSCLC的1线和2线数据，还有HNSCC2线的数据更新，目前还有新患者在招募，年底这部分会有数据更新；
3. TACTI-003，这部分为HNSCC1线治疗，今年Q3开始入组2期临床试验；
4. IMP761炎症管线的数据更新，还有授权给GSK，诺华的肿瘤及炎症管线的数据更新；
二、LAG-3背景及公司技术特点
IMMP公司是唯一的有LAG-3相关的4种小分子药物，每种都有不同的治疗疾病的机制，其中2种和大药企联合开发，还有2种自己在研发。下图分别是这四种药物的作用机制。
Lag-3在CD4+/CD8+T、T regs等细胞上表达，在炎症或肿瘤中，T细胞被反复刺激，最终导致T细胞耗竭并表达LAG-3，这样的T细胞会变得不敏感，失去对肿瘤的杀伤作用。这一过程使得LAG-3成为一个不错的治疗肿瘤或者炎症的靶点。施贵宝在今年ASCO上报道不错的数据，使得这一靶点越来越多的收到了关注。下图为LAG-3的机制。
施贵宝Relativity-047 trial
施贵宝的Relativity-047临床试验在2021年ASCO上报道出不错的数据，试验设计为RELA+NIVO(n=355) vs. NIVO(n=359)，中位PFS分别为10.1个月 vs. 4.63个月。HR0.75(0.62-0.92), P=0.0055。ORR的数据没有发布。而NIVO+CLTA-4的PFS为11.5个月，12个月的PFS为50%，这个看起来RELA+NIVO和这个数据差不多。但在药物的安全性和耐受性上，RELA+NIVO却有着明显的优势。
从药物的安全性和耐受性上来看，RELA+NIVO严重不良反应率为18.9%，而NIVO+CTLA-4的不良反应为59%。从这些数据来看，LAG-3靶点的潜力还是非常大的，下表为这几个药物的比较。从这些数据来看，RELA有可能成为PD-1，CTLA-4之后的第三个肿瘤免疫药物。
由于MHC II / LAG-3相互作用的机制比较特别，备受众多药企关注，LAG-3的抗体药物研发已经较多，下图为一些目前市场上已经在研管线。
虽然竞争者比较多，IMMP的IMP321药物机制比较特殊，它是可溶性的LAG-3蛋白，结合MHCII分子，需要注意的是，Efti不是抗体，但在结构上与抗体有点像。
不像施贵宝的抗体药relatlimab，是直接抑制LAG-3的抗体。IMP321直接结合未成熟树突状细胞的MHC II分子，去激活它，使之成为抗原递呈细胞（APC antigen presenting cells），同时去除了树突状细胞通过LAG-3对T细胞（包括巨噬细胞单核细胞等）的抑制作用。所以，是药物双重作用。树突状细胞激活后通过抗原递呈作用激活附近CD8+T细胞，使其增殖激活，以杀灭肿瘤，同时树突状细胞的激活还对其他免疫细胞进行全面的激活，包括NK细胞等等。而且作用位点为树突状细胞，因此，不管LAG-3或者PD-1在T细胞中表达如何，理论上Efti都可以起作用。与其他LAG-3抗体药相比，适应症应该更广。
在临床前试验来看，IMP321激活MHCII+的单核细胞作用还是很强：
目前IMP321在管线中主要是和PD-1/PD-L1，或化疗联合使用治疗疾病的，早期的数据可以看到药物在联合使用时，在安全性上和耐受性上非常的不错，几乎没有增加多少毒副作用。IMP321的独特作用机制，使得药物的专利IP也有很独特，并且具有较长的时限。
三、公司研发管线
公司共有4个不同的LAG-3相关的化合物，每个的作用机制都有所不同，2种为免疫刺激药物，2种为免疫抑制药物，有着完全不同的治疗指征。其中1个免疫激活药物授权给诺华，还有个免疫抑制分子授权给GSK。下图是IMMP的自有管线。临床试验AIPAC是联合化疗治疗转移性乳腺癌，临床试验TACTI是治疗非小细胞型肺癌NSCLC和头颈部鳞癌HNSCC，INSIGHT是治疗实体瘤。
与公司合作的有2个大型医药公司，还有几个大学，下图是授权的两个药物的管线信息。LAG525（Ieramilimab）是抗LAG-3抗体，目前已开展5条管线，用药患者已超过1000名。GSK781是治疗自身免疫性疾病，溃疡性结肠炎指征在2021年1月停止，另外2个管线还在进展；
另外与公司合作的还有Cardiff University和LabCorp，共同研发了抗LAG-3的小分子药物。其他的合作者包括中国大陆的EOC，EOC授权了公司efti治疗转移性乳腺癌的管线，目前已经在国内开展2-3期临床试验，国内药明康德在负责公司的manufacture等合作。
1. IMP321（Efti）相关管线
Efti目前治疗指征为转移性乳腺癌，非小细胞型肺癌1线及2线治疗，头颈部鳞癌1线及2线治疗，黑色素瘤1线治疗，PD-1/PD-L1耐药的实体瘤。
1.1 AIPAC临床试验（Efti+Chemo Combination）
在2020年12月10日AIPAC上公布转移性乳腺癌数据，提示在OS数据上，患者有明显改善。虽然PFS数据上变化不大，由于OS是评价肿瘤的最终目标，并且临床试验设计是双盲的，这个结果还是不错的。同时在亚组分析中，对于年龄＜65岁的患者（占efti组患者的66.7%）报告平均OS为21.9个月，而对照组为14.8个月，表明efti组的生存效益为+7.1个月（HR=0.62；p=0.012）， 此外，基线检查时单核细胞计数低的患者（占efti组患者的21.9%）报告中位OS为22.4个月，而对照组为12.9个月，表明efti组的生存益处为+9.4个月（HR=0.47；p=0.02）。同时血液中的CD8+T细胞数量在用药组是对照组的2倍，证明了药物的有效机制。下图为总OS，low monocytes和年龄小于65岁的生存曲线。
附件：AIPAC（Active Immunotherapy Paclitaxel）数据：
AIPAC（Active Immunotherapy Paclitaxel）是一项针对HER2-/HR+转移性乳腺癌的多中心、安慰剂对照、双盲、1:1随机IIb期临床试验。旨在评估Immutep的主要候选产品eftilagimod alpha（efti，LAG-3Ig或IMP321）与紫杉醇化疗的联合应用，指征HER2-/HR+ 转移性乳腺癌（HR+MBC）。227例HER2-/HR+转移性乳腺癌患者被1:1随机分为化疗-免疫治疗组（efti+紫杉醇）或对照组（安慰剂+紫杉醇）。患者在第1、8和15天每周接受紫杉醇治疗，在每4周的第2天和第16天皮下注射efti或安慰剂，重复6个周期。此后，患者仅使用efti进入维持阶段。
关键疗效数据（数据截止日2020.9.24）
在全部患者中，首次OS数据（基于约60%的事件）显示，efti组的患者有改善OS的趋势，中位OS为20.2个月，对照组患者为17.5个月，表明生存率提高了+2.7个月（HR=0.83；p=0.14）。OS分析基于0.05的双侧假阳性概率。此外，在第25周时，对照组患者的生活质量明显恶化，而efti组没有观察到这一点。这些结果有助于efti的marketing approval并获得reimbursement。
在key predefined患者群体中，该研究已经证明了efti联合化疗在统计学上具有显著和临床相关的OS益处。＜65岁的患者（占efti组患者的66.7%）报告平均OS为21.9个月，而对照组为14.8个月，表明efti组的生存效益为+7.1个月（HR=0.62；p=0.012）。
目前的数据表明
对于＜65岁的患者，efti加化疗与单纯化疗相比，3年存活率提高了100%。
此外，基线检查时单核细胞计数低的患者（占efti组患者的21.9%）报告中位OS为22.4个月，而对照组为12.9个月，表明efti组的生存益处为+9.4个月（HR=0.47；p=0.02）。
有统计学意义的趋势，更具侵袭性、更具免疫原性的B型乳腺癌患者（占efti组患者的48.8%）报告中位OS为16.3个月，而对照组为12.6个月，这表明有利趋势为+3.8个月（HR=0.69；p=0.077）有利于efti组。
免疫监测结果
efti组患者的外周血CD8 T细胞长期持续增加，并具有统计学意义的。与efti的作用方式相一致。CD8T细胞数量增加的患者与OS延长的患者之间也存在统计学上的显著相关性。这是一个强有力的proof-of-concept。
安全性
efti和紫杉醇联合化疗总体安全且耐受性良好。
1.2 TACTI-002试验（Efti联合PD-1治疗NSCLC和HNSCC）
TACTI-002治疗指征为1线转移性NSCLC（partA），2线NSCLC（refractory to PD-1/PD-L1）（partB），2线转移性头颈部肿瘤（铂类耐药）（partC）。目前Keytruda单药对于NSCLC的批准指征为PD-L1表达≥ 1% (US) 和 ≥ 50% (EU)，分别占了65%和30%的1线患者。而Efti联用有可能明显扩展指征。试验设计见下。这部分数据2021年ASCO更新，随访数据截止日期为2021年4月16日。
1st line NSCLC (Part A) 的有效性数据如下：共36名患者，CR 2名/5.6%，ORR 13名/41.7%，DCR 24名/66.7%，中位DoR为13多个月。值得注意的是其中一名患者PD-1为阴性，最后的结果是CR，这证明了该药对PD-1阴性患者潜在的治疗效果，也是对于该药在机制上的验证。与NSCLC的PD-1单药治疗或者PD-1联合化疗治疗比较，PD-1联合Efti在效果上优于PD-1单用，与PD-1+化疗相似，但在安全性上，相对PD-1单用没有明显增加药物的毒性，相对PD-1+化疗，毒性也要少很多。
2nd line HNSCC (Part C) 的有效性数据如下：共39名患者，CR 5名/13.5%，ORR 11名/29.7%，DCR 14名/37.8%，中位DoR截至随访如期还未达到。
这部分患者之前100%都用过化疗，部分（41%）患者用过EGFR抗体，但之前都没有用过PD-1/PD-L1，理论上来说，这些患者之前尚未用过PD-1/PD-L1，单用PD-1，可能也会有不错的效果。但值得注意的是，对照既往PD-1（Pembro alone）数据来看，单用PD-1在2线HNSCC上CR为2%，ORR为17.3%，既往HNSCC的2线治疗（通常也为化疗）ORR在10-18%，目前的这个Efti联合使用的结果远远优于这个2线PD-1单用药和既往2线HNSCC的治疗效果，因此在这个指征上，PD-1联合Efti的成功概率很高。这些结果使公司开展了TACTI-003的2期临床试验-Efti和pembrolizumab联合使用治疗1线头颈部鳞癌的临床试验。
TACTI-002 2nd line NSCLC PD-X refractory/resistant
这个Tacti的Part B临床试验，在2021年7月，发布一部分数据，这部分患者全用过PD-1/PD-L1，61%的患者1线用过化疗，从结果上来看，数据一般，PR有1名患者（4.4%），5名患者肿瘤看到缩小。由于所有患者都用过PD-1/PD-L1或者化疗，因此，后续数据还可进一步观察。
1.3 TACTI-003，Efti和pembrolizumab联合使用治疗1线头颈部鳞癌
由于之前有不错的2线HNSCC的数据，2021年7月6日，FDA和IRB同意开展2其临床试验TACTI-003是Efti和pembrolizumab联合使用治疗1线头颈部鳞癌的临床试验，目前开始2期临床试验，共招募154名患者，这个临床试验获得FDA的Fast Track designation。这个指征从目前已有的数据来看，是最有希望的。
1.4 INSIGHT-004: Efti + Avelumab Combination（2021年ASCO更新）
INSIGHT-004是Efti + Avelumab (Pfizer's anti PD-L1) 联合治疗，主要是针对多种晚期实体瘤，目前数据较少（n=12），但总的反应率还是较高的，5/12（42%）PR，为可以看到对于PD-L1阴性的肿瘤也可以看到不错而且持久的反应，不错的安全性数据，可以为后续开展更多指征的临床试验打下基础。这部分临床试验将等待更多的数据。
1.5 INSIGHT Platform Trial in Solid Tumours
INSIGHT是联合merck的Bintrafusp alfa联合治疗实体瘤，Bintrafusp alfa的机制是作用于PD-L1同时抑制TGF-β，很不错的机制，类似于3联用药，这部分的数据将于2022年公布。PDS Biotechnology (PDSB)公司在2021年的ASCO上涨幅明显，用的是Versammune/Bintrafusp alfa/M9241这个三联药物。
INSIGHT-003，今年6月21日，公司在法国等国家开展了临床试验，是Efti+化疗+PD-1治疗实体瘤，招募约20名不同实体瘤患者，预计Q3可以开始招募患者，在2022年发布期中数据。
四、公司财务
截止2021年6月31日，公司现金有$60.59 million，还有$46.3 million在2021年26日通过第二个Tranche募集完成。公司每季度运营支出目前还不算大。
五、机构持股情况
机构持股上，今年1季度新进的机构非常多，前十的几乎都更新了一遍，不乏一些有名的生物科技基金出现在前十。从时间点来看，这个情况应该是对Efti+化疗治疗转移性乳腺癌数据的肯定而导致的。
蹊之美股生物科技 / CaesarBiotech
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Disclosure:I/we have position of IMMP
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