作者：林出
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标的公司：Cyclo Therapeutics，Inc.（NASDAQ:CYTH）
Cyclo Therapeutics，Inc.（CYTH）宣布了其I/II期临床试验的topline数据，证明了Trappsol® Cyclo™的安全性和有效性，针对Niemann-Pick C1（NPC）型，这是一种罕见的遗传性疾病，可引起细胞内胆固醇积聚，导致肝、肺、脾和脑功能障碍，并导致过早死亡。
这项多中心、随机、双盲、平行、试验在没有安慰剂组的情况下，在英国、以色列和瑞典的临床地点对12名年龄从2岁到39岁的患者进行了随机分组。患者接受静脉注射Trappsol®Cyclo™（Cyclo 的hydroxypropyl beta cyclodextrin专利配方），在48周的治疗期内，共24剂。剂量分别为：1500mg/kg、2000mg/kg和2500mg/kg。
药物安全性
· 所有剂量组均表现出良好的安全性，与之前报道的I期临床试验数据一致。5名患者中发生严重不良事件15例。其中3例被认为至少/可能与研究药物有关：1例听力相关事件在一个月内得到解决（2级）；另外2例与周围套管浸润有关的儿童患者的听力相关事件很快得到解决，并且不影响研究的完成。
· 9名患者完成了试验；3名患者退出：1名患者在第24周因并发疾病而退出，另一名已完成36周评估的患者因COVID-19旅行限制而退出。第三名患者的父母拒绝同意在第12周之前进行疗效评估，患者退出研究，并且没有按照方案进行替换。没有患者由于担心药物的安全性而退出。
第一个疗效终点：治疗48周后，17-domain NPC严重程度量表（NPCSS）的两个领域至少改善一个点。
· 完成研究的9名患者中，有8名（89%）达到了第一个疗效终点。患者在与疾病相关的领域得到改善，包括行走、说话、吞咽、行为特征、大小便失禁、精细运动技能、眼跳和认知能力。
· 在基线检查和最后一次评估之间，所有患者的17-domain NPC严重程度评分显示，6名患者总体改善，5名患者恶化。一名患者只有基线数据，被排除在分析之外。根据无干预的自然史数据，预计患者在这段时间内平均下降1.5个百分点。由治疗医生退出研究的3名患者在最后一次评估时恶化了6分和8分，或者只有一个基线得分。
· 以下5个领域中的任何一个的改善都会提高患者的生活质量：行走、言语、吞咽、精细运动技能和认知。在完成试验的9名患者中，6名至少在其中一个领域有所改善，2名在其中两个领域有所改善。此外，67%的人在这5个领域的总分有所改善或稳定。
第二个疗效终点：临床医生对48周时改善的总体印象
在完成研究的9名患者中，所有患者在研究结束时均被主治医生评为改善或稳定。7例（78%）患者在48周时有一定程度的改善（极显著改善至最低改善），2例患者稳定。
其他数据亮点
· 在三个剂量水平下，按照单剂量动力学，Trappsol®Cylo™的血浆指标以类似的方式下降，全身暴露大致呈剂量比例。消除半衰期约2小时，中位Tmax为6小时。Trappsol®Cylo™在静脉输液开始后每隔一段时间抽取脑脊液（CSF）进行测量，表明穿过血脑屏障。CSF：8小时的血浆比。在12小时从2%增加到16%，表明药物在输注结束后在脑脊液中持续数小时。
· 本研究中测定的药效学终点表明，Trappsol®Cyl™ 清除细胞中的胆固醇，使胆固醇代谢正常化。血清lathosterol是全身胆固醇合成的指标，在基线和首次输注后2天之间，所有患者的血清lathosterol平均降低44%，这表明胆固醇合成被抑制，可能由于滞留胆固醇的释放。同时观察到胆固醇代谢物（如4-β-羟基胆固醇）在第5天达到峰值，进一步支持了Trappsol®Cyclo™ 导致大量胆固醇从溶酶体中释放出来，并导致随后多余的胆固醇从体内排出。在48周的治疗过程中，4-β-羟基胆固醇的水平降低，这进一步表明在NPC细胞中发现的过量胆固醇减少。
· 中枢神经系统中的胆固醇代谢可以通过血清24S-羟基胆固醇的水平来评估，后者是中枢神经系统衍生胆固醇的代谢产物，它从大脑中输出并进入血液。在第一次静脉注射后3天内，所有患者血清24S-羟胆固醇水平平均上升至基线的118%，然后在第8天前恢复基线，这表明在给药Trappsol® Cyclo™,之后，中枢神经系统中的过量胆固醇被代谢，进一步支持本试验观察到的神经疗效结果。
· Tau是一种主要存在于中枢神经系统内神经元的生物标志物，在神经退行性疾病患者脑脊液（CSF）中呈升高状态。CSF-tau水平在一例患者中降低31%，48周时第二次降低72%。第三个病人在24周时减少了10%。本研究选择腰椎穿刺进行脑脊液评估。这些数据表明神经保护作用，并补充和扩展了I期临床试验的数据，I期临床试验显示治疗14周后脑脊液tau下降。
· 腹部超声数据显示Trappsol®Cyclo™ 减少肝脾肿大。
· 在比较第一个和最后一个可用数据点时，3名患者的肝脏平均缩小16%，4名患者的肝脏平均增大11%。3名患者无变化，2名患者无数据可供比较。
· 12例中10例脾脏缩小平均10%，1例脾脏增大5%。一名患者只有一个数据点，无法评估。
· 采用共济失调评定量表（SARA）测量脊髓小脑共济失调。对所有患者的平均数据进行的评估显示，所有8个领域都有总体改善。精细运动技能通过标准化穿珠测试进行评估，6名患者中有5名能够进行该评估。
Niemann-Pick C型
Niemann-Pick C1型是一种罕见的遗传病，全球每10万个婴儿中就有1个患病。NPC1影响身体的每一个细胞，这是由于NPC1蛋白的缺陷造成的，NPC1蛋白负责细胞内胆固醇的处理。鼻咽癌引起脑、肝、脾、肺等器官症状，常导致早死。在美国没有被批准的治疗NPC的药物，在欧洲只有一种被批准的治疗方法。
Cyclo Therapeutics，Inc.是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过科学和创新为患有疾病的患者和家庭开发改变生命的药物。公司专利的Trappsol®Cyclo™已在美国和欧洲的获得孤儿药物称号，针对Niemann-Pick C型 (目前正在进行：NCT02939547, NCT02912793和NCT03893071）。该公司正计划使用Trappsol®Cyclo™进行早期临床试验静脉注射治疗阿尔茨海默氏症，该项目基于一项迟发性阿尔茨海默氏症扩大访问计划（NCT03624842）的积极数据。公司正在发掘Trappsol®Cyclo™针对其他适应症的潜力。
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