作者：蹊之
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主要公司：Nkarta (NASDAQ: NKTX)
投资要点
NKX101的靶点NKG2D，治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，这个靶点为NK细胞完成天然免疫的主要作用方式，临床上第一个患者已经用药。和CD16靶点有所不同，CD16是通过mAb的FcR引导激活NK细胞杀伤的机制。NKG2D作为CAR-NK细胞的靶点选择非常有前景；
由于NK细胞不同于T细胞的独特特点，CAR-NK具有明显优点，也是未来可能超过CAR-T成为细胞治疗领域最有前景的治疗，同时也有可能在实体瘤的治疗上有所应用。NKTX的CAR-NK是使用冻存后的NK细胞（即冻存后的“off-the-shelf”），结果显示冻存复苏后的NK细胞与新鲜的无差别；
另一NK细胞治疗公司，FATE公司采用的iPSC逆分化技术的NK细胞，临床上已有数据，目前公司市值为$6.0B左右。NKTX目前市值$1.3B，管线上尚未有临床数据产生，但NK细胞治疗机制、效果验证、靶点选择均比较成熟或在其他临床试验中已被验证，NKTX是2021年非常值得关注的长期标的；
一、NK细胞治疗技术平台
Allo CAR-NK细胞来源很多，外周血，脐带血，iPSC技术，NK92肿瘤细胞等为NK细胞的主要来源，这种同种异体的NK细胞，无需患者体内提取，而这种同种异体NK细胞天然没有GVHD（移植物抗宿主反应 graft-versus-host disease）属性，因此在生产上非常有优势。CAR-NK具有明显优点，也是未来可能超过CAR-T的细胞治疗，并有可能在实体瘤的治疗上有所应用。NKTX公司采用的是外周血NK细胞的提取。
NK细胞治疗的优势体现在：（1）更好的安全性，没有或者很少有细胞因子释放综合症、神经毒性和GVHD（移植物抗宿主反应 graft-versus-host disease），而这些是CAR-T治疗中存在的主要问题；（2）能有多种机制产生细胞毒活性；（3）很容易制成即用型（off-the-shelf），并在生产上有较低的成本。同时，NK细胞能被编辑成靶向多种抗原，增加增殖能力，增加实体瘤的侵润能力，克服肿瘤微环境导致的药物抵抗问题。NKTX的CAR-NK能表达mbIL-15，明显增加细胞在体内的增殖能力。
NK细胞全球已有多个中心进行过临床试验，进行过非编码过的NK细胞进行治疗的临床试验已超过30个，总体的CR可达到34%。在安德森肿瘤内科医院，使用CD19靶点的CAR-NK细胞治疗B细胞恶性肿瘤，7/11名患者达到CRs，没有CRS、GvHD和神经毒性。
CAR-NK的具体的生产及使用流程
下图为生产及药物使用流程。由于NK细胞具有天然的无GVHD特性，是制作同种异体细胞治疗的先天优势细胞，可以实现提取扩增NK细胞，进行基因编辑，并进行冷冻储备，在需要的时候再进行使用；
公司已于2020年年中完成初步的工厂的建设（In-house cGMP manufacturing），细胞扩增能力非常不错。
同时体外试验也证明，在冻存后的NK细胞，活性没有影响，那就意味着今后可以大量生产，并冻存备用。
下图为公司的专利情况。
二、公司管线进展及分析
其中NKX101在临床1期，NKX019在2021年1季度进行IND申请，目前尚无临床数据。
1. NKX101（靶点NKG2D，治疗血液系统肿瘤和实体瘤）
NKX101的靶点为NKG2D，目前管线用来治疗AML（Acute myeloid leukemia）和实体瘤（肝细胞癌，胆管癌）。NKG2D为NK细胞完成天然免疫的主要作用方式，和CD16有所不同，CD16是通过mAb的FcR引导激活NK细胞杀伤的机制。
NKX101的CAR-NK细胞上NKG2D的表达大于10倍以上的正常NK细胞，选用OX40作为共刺激因子。同时，NK101还在细胞膜上表达mbIL-15，能有效的增加NK细胞在体内的增殖能力和生存时间。目前这一管线进展至临床1期，临床前数据表明，NKG2D-CAR + mbIL-15 NK cells在小鼠体内的杀伤作用非常明显和和持久。
NKG2D靶点在多个肿瘤中表达，并与预后有关，非基因编辑的Allo-NKs细胞也部分验证了靶点的有效性。见下表。
第一名招募的患者在2020年11月12日开始用药，临床试验设计见下 （NCT04623944）。
NKX101在HCC和ICC上进入到临床前，预计2021年4季度进行IND。在非编码过的其他临床试验的NK治疗中，HCC/ICC：3/16PRs，这个也是有不错的验证了。给药的方式与AML有所不同，是局部区域给药，我理解为可能是肝动脉给药。同时在上临床后，可能与肝癌/胆管癌的靶向药物或者化疗药物联合使用。
2. NKX019: CD19 targeted CAR-NK; IND 1Q21
CD19靶点为CAR-T治疗的成功验证靶点，虽然治疗效果不错，但CAR-T治疗存在若干缺点，那就是3级及以上的CRS，神经毒性太大。这给NK细胞治疗带来机会，同时安德森肿瘤医院的Rezvani (MDACC / Takeda) CAR19-NK，取得早期验证，在B细胞恶性肿瘤上取得7/11 CRs的效果。公司的NKX019也是采用OX40作为共刺激因子，mbIL-15维持NK细胞在体内的增殖和持续。
三、财务
截止2020年9月30日，公司有现金及等价物$330.2M，公司目前的现金应该能支持公司运营2年左右。
四、公司大股东情况
这是截至2020年9月30日的前十机构持仓。
蹊之生物科技 / AlleyMazeResearch
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Disclosure:I/we are long NKTX.
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