之前文章说了，临床指导原则允许迭代苗通过PI12这个临床终点来快速审批上市，那这个PI12和传统的临床终点CIN2，AIS有啥区别呢？在加速九价苗上市方面能有多大贡献？
首先PI12 的意思就是持续12个月的高危病毒感染，国外有以PI6来作为临床终点的，也就是六个月持续的高危病毒感染，目前国内也就放开到PI12，而且后期还是需要补充CIN2，AIS的数据，可以说CDE还是非常保守的。CIN2，AIS是持续感染之后引起的两类瘤性病变。所以整个宫颈癌病变过程是持续12个月以上高危感染，之后引发宫颈病变，之后进一步恶化变成宫颈癌。这个过程可以持续10-20年。
临床三期最主要的指标是病例的获取，传统上CIN的诊断基本上采用的是“三阶梯模式”（细胞学筛查—阴道镜评估——组织病理学检查），这个过程非常花时间，因为肿瘤病变是非常难鉴定的，需要用到组织学鉴定，这里面引入了医生的主观判断。妇检随访率与阴道镜回叫率（简称“两率”）就是决定HPV疫苗临床试验中能否最终取得成功的两个关键环节和“限速步骤”。三期临床之所以花时间，就是因为病例获取耗费大量时间。
但是PI12刚好可以绕过这个过程，PI12 的检测本质上是病毒学检测，采用PCR体外扩增技术，类似于体外检测技术，一步到位。检测结果很准确同时又不花时间，所以病例的获取难度大大降低了。另一方面，因为宫颈癌病变最开始是由持续高危感染开始的，大部分高危感染都不会引发病变，所以从逻辑上来说，PI12的病例是远远大于CIN2，AIS的病例的，反过来说有CIN2，AIS的病例必然有PI12 的病例，反之则不一定。所以PI12病例的积累难度远远小于CIN2，AIS，而三期临床终点统计学上的有效性基本上来源于病例多少。
业内专家预估以PI12为临床终点，三期临床可以节省三年时间，从以上几个原因来看是符合逻辑的。可以估算一下临床三期时间：传统上一般从第一个患者到最后一个患者入组需要一年时间，临床过程需要4-5年时间，申请上市到获批需要一年时间，所以整个过程需要6-7年时间，而以PI12的话只需要3-4年时间，万泰21年受试者完成入组，所以今明两年上市是大概率。其实现在进度领先的包括万泰，康乐，唯博，沃森，都在三期开始就申请了PI12 为第二临床终点，但是现在能真正用上的只有万泰和沃森，可能用上的是康乐（因为有低价苗在三期），沃森主临床开始的很晚，之前发公告说进入三期，后来一查只是做一个免疫浓度实验。。。这玩意最大作用是上市以后做桥接实验来拓展年龄，你要申请上市就得做有效性实验，你免疫活性再强都没啥用。而且发公告有欺骗投资者的意思，所以沃森其实已经要离开牌桌了。所以牌桌上只有万泰，康乐，唯博，唯博有低价苗但是它是在22年指导原则出来以后，再把PI12加入临床终点，所以它病例数量够不够是一个很大的问题。真正赛跑的就是万泰和康乐，但是个人不看好康乐九价的上市时间，主要是CIN2，AIS这个临床终点是很花时间的，康乐低价苗必须先达到这个临床终点，而万泰就不用。最早默沙东09年提交临床，预计12年能通过，没想到18年才上市，一方面说明CDE是很保守的，毕竟之前国内长春疫苗安全事件等等。另一方面说明CIN2，AIS这个临床终点对企业来说风险性很高。
从历史上看，第一家上市的话从申请到获批时间是最短的，你现在康乐，博唯动不动就是25年，26年上市，即没有低价苗大范围的安全性有效性数据，又大概率不是第一家，另一方面生物制剂属于大分子，质量控制是非常难的，对于没有经验的企业后续大规模生产也是一个大问题。个人认为不管从以往实验数据的硬度，还是CDE倾向性，康乐和博唯相对万泰都没那么乐观。