发布于: 雪球转发:1回复:2喜欢:4
APG-2575的标签【安全,有效,突破性疗法,广谱抑制剂】安全性更好,ORR非常高,创新性设计,可快速增量以使患者快速达到目标剂量且具有很宽的剂量谱。APG-2575的优势在于具有很广的治疗适应证范围,并不只是同类药物中的一个类似药物,而是具有不同机制,更具优势。有K药O药,APG-2575很有可能成为A药。再读【肿瘤资讯】对此项临床研究的两位全球主要研究者(PI)--来自美国Mayo Clinic的Sikander Ailawadhi博士和Asher Chanan-Khan博士进行的专访。

I期研究结果入选ASCO口头报道十分少见,作为主要研究者,您对研究有何看法?
Sikander Ailawadhi博士:这是APG-2575的第一项人体研究。Ⅰ期研究通常聚焦安全性和剂量水平等,然而除了安全性,这项研究还显示出了药物良好的活性。和临床前研究结果相符合,APG-2575不仅显示出良好的安全性,而且具有令人振奋的临床获益。作为Ⅰ期研究难能可贵,结果令人期待。

Asher Chanan-Khan博士:一个新型药物具有显著临床活性非常令人鼓舞,它为癌症患者带来了希望。一个新型分子药物能在早期研究中具有这么高的ORR确实少见。APG-2575对很多肿瘤均有良好作用。研究主要有两个积极方面,首先,APG-2575安全性更好,ORR非常高,这对于I期研究来说十分难得,因此被选为ASCO口头报告。此外,这项研究设计具有创新性,快速增量以使患者可以快速达到目标剂量。最后,研究背后有坚实的科学基础。总之,研究证实APG-2575卓有潜力的疗效和安全性数据,令人印象深刻。
这项I期研究显示APG-2575治疗R/R CLL/SLL ORR达到80%,数据有何意义?APG-2575临床潜力和价值如何?

Sikander Ailawadhi博士:Bcl-2驱动对于多种血液肿瘤具有重要意义。一个新型Bcl-2抑制剂出现时,应当证实它的临床获益,例如具有更高的ORR,更好的安全性,给药方便等等。目前已经有Bcl-2抑制剂如维奈克拉获批,但是APG-2575的研究仍然具有重要意义,因为它清楚证实了药物设计的优势,APG-2575具有非常好的靶点选择性,因而导致良好的疗效和安全性。既往Bcl-2抑制剂需要长期住院,剂量递增需要5周时间才能达到,而且患者可能发生肿瘤溶解综合征(TLS)、白细胞减少、血小板减少等不良事件(AE)。而APG-2575几天即可达到治疗剂量,患者具有快速反应,同时没有观察到临床TLS发生。所以APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物,而是具有不同机制,更具优势。

Asher Chanan-Khan博士:针对同一疾病的多种药物可以给患者带来更多获益。目前B细胞淋巴瘤已经具有很多药物,如Bcl-2抑制剂,BTK抑制剂,CD20抗体等。新型药物或具有安全性的改善,或者具有不同的AE谱,或者具有不同的化学特征,靶点和耐受性。而APG-2575是这样一个不同的药物,其对于靶点的选择更加精准,安全性和有效率更高。此外,既往治疗方案中,由于毒性常常叠加,药物联合的安全性一直是一个挑战。但APG-2575安全性良好,具有很宽的剂量谱,这也是是APG-2575区别于现存药物的优势之一。
TLS是Bcl-2抑制剂常见AE,而APG-2575研究中没有TLS发生,那么其总体安全性如何?

Sikander Ailawadhi博士:研究中没有观察到任何临床TLS,即便是在使用1200 mg这个很高剂量时,依旧没有一例发生,这是非常显著的安全性。这是APG-2575的Ⅰ期第一项人体研究,入组的多是经过多线治疗无法控制、肿瘤负荷较大的患者,此类患者理论上TLS发生率更高,然而却无一例发生。

和BTK抑制剂相比,Bcl-2抑制剂的优势在于什么?BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂是否具有协同作用?

Sikander Ailawadhi博士:目前患者还无法达到治愈。没有必要区分BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂孰优孰劣,二者都有自身的作用。Bcl-2抑制剂带来很多真正的获益,这些优势是BTK抑制剂没有展示出来的。Bcl-2抑制剂具有更深缓解,疾病清除更好,参加临床试验的患者更容易获得微小残留病(MRD)阴性状态。当然BTK抑制剂依旧有自身的作用。二者的联合使用将是令人兴奋的方法,问题在于如何序贯,如何联合,如何使患者最大获益,达到最深缓解,甚至可以脱离治疗,这是将来需要研究的策略。

Asher Chanan-Khan博士:肿瘤细胞在进行两种过程,一是细胞分裂,细胞快速分裂或增殖,二是细胞发展出耐药性。增殖和耐药是肿瘤细胞最主要的两大特性。BTK抑制剂主要靶向第一个特点,可以特异性降低细胞增殖。而Bcl-2药物主要靶向耐药细胞。所以两类药物作用于不同过程。如果只使用BTK抑制剂,大多数患者只能达到可检测病灶的缓解,但是不能治愈,会有遗留疾病,而大多数B淋巴细胞肿瘤受到Bcl-2驱动,所以Bcl-2抑制剂会杀死很大比例细胞。所以将来二者联合是良好策略,可以同时靶向快速增殖和耐药细胞,达到更深缓解甚至治愈。联合也可以序贯进行,可以先用BTK抑制剂杀伤快速增殖细胞,之后用Bcl-2抑制剂杀伤遗留细胞。APG-2575具有更精准的靶内作用和良好安全性,允许灵活应用,可以使用更低剂量联合以达到更深缓解,或者使用更高剂量治疗耐药患者。
APG-2575此项研究在其他疾病组中的数据如何?

Sikander Ailawadhi博士:其他疾病数据也非常令人鼓舞,研究包括多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等6-7种疾病,异质性很强,大多数患者经过多线治疗,且分配至不同剂量组,半数患者使用了推荐2期剂量(RP2D)以下的剂量。尽管如此,大多数患者疾病稳定,疗效非常卓越,所以我认为药物具有非常积极的结果。

I期研究中,APG-2575在多种肿瘤中显示出疗效,其应用前景如何?

Sikander Ailawadhi博士:Bcl-2在很多肿瘤中都有重要作用,所以Bcl-2抑制剂可能对于多种肿瘤有效。APG-2575的优势在于具有很广的治疗适应证范围,希望可以和其他药物联合用于多种疾病的治疗。这些研究正在进行中,已经有很多研究开始入组患者,期待接下来的会议中可以公布数据。

Asher Chanan-Khan博士:B细胞肿瘤具有相似性,具有类似的起源和反应方式,Bcl-2在B细胞肿瘤中起到关键作用。当Bcl-2通路活化时,通过线粒体途径使染色体不稳定,导致细胞存活。联合治疗的研究正在进行中,BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂在B细胞疾病中都具有重要作用,这些研究会告诉我们哪些单药或联合治疗在哪些疾病中有效。
引用:
2021-06-25 08:19
$亚盛医药-B(06855)$ 首个中国自研Bcl-2抑制剂全球PI:APG-2575安全性良好,带来深度缓解,具同类最佳潜力2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,亚盛医药口头报告了新型Bcl-2抑制剂APG-2575的一项Ⅰ期临床研究。数据显示,APG-2575不仅安全性良好,而且在复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细...

全部讨论

2023-10-28 15:46

老师,2575成功亚盛能达到多少市值呀

2022-12-17 13:29

资料收集:
APG-2575在2022年的ASH年會上口頭報告的研究摘要如下:Lisaftoclax(APG-2575)單藥或與Acalabrutinib╱利妥昔單抗聯合治療在初治、復 發或難治的慢性淋巴細胞白血病╱小淋巴細胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)患者中的安 全性和抗腫瘤活性:來自一項II期全球性臨床研究的初步數據。
核心要點:
 APG-2575是一種特異性Bcl-2抑制劑,在R/R CLL/SLL患者中具有活 性,包括經BTKi治療後疾病進展(PD)且伴有del(17p)的患者。這是 APG-2575聯合acalabrutinib或利妥昔單抗用於R/R CLL/SLL患者的數據 首次報告。

 患者每天單獨口服APG-2575(400mg,600mg和800mg)或與acalabrutinib 持續聯用╱利妥昔單抗聯用6個周期,每28天為一周期。主要目的為確 定II期研究推薦劑量(RP2D)、安全性和有效性,包括APG-2575單藥及聯 合acalabrutinib或利妥昔單抗的ORR。在監測TLS前提下,患者採用每天 梯度遞增給藥的方式,4-6天後可達到最終目標劑量,隨後第1周期第1天 (C1D1)APG-2575的目標劑量為400、600或800mg。聯合治療組中的患者 在完成梯度遞增給藥達到目標劑量後,繼續接受額外7天的APG-2575先 導治療,然後在C1D8時加入acalabrutinib╱利妥昔單抗,直至PD或者觀 察到不可耐受的毒性。
  截止2022年12月5日,共入組164例患者。APG-2575單藥組共入組46例 患者,中位年齡60.5歲(41-80)。利妥昔單抗聯合組共入組了39例患者, 中位年齡64歲(34-75)。acalabrutinib聯合組共入組了79例患者,中位年 齡64歲(18-80)。總人群中16例(9.8%)為初治患者,共19例(11.6%)患者 既往使用過BTKi治療。聯合組中(n=118),TP53突變和╱或伴del(17p) 有25例,IGHV未突變有34例。中位治療時間:單藥組APG-2575為 16.5(1-36)個周期,利妥昔單抗聯合組11(0-21)個周期,acalabrutinib聯合 組11(1-24)個周期。

 安全性:常見的任何級別的不良事件(AE)包括粒細胞減少、腹瀉和感 染。APG-2575單藥組中3級及以上AE主要包括:粒細胞減少(30.3%)、 新冠病毒感染(28%)、貧血(15%)、血小板減少(6.5%)、肺炎(6.5%);利 妥昔單抗聯合組3級及以上AE主要包括粒細胞減少(21%)、貧血(8%)、 血小板減少(5%);acalabrutinib聯合組中3級及以上AE(> 5%)主要包括 粒細胞減少(23%)、新冠病毒感染(11.5%)、貧血(10%)、血小板減少 (6.4%)。首次3級及以上的血細胞減少主要發生在梯度遞增或C1期間, 罕見於C2之後。患者在生長因子支持下≥3級的中性粒細胞減少的不良事 件可控。共有4例患者發生TLS(2例臨床TLS,2例實驗室TLS)。發生臨 床TLS的2例患者最終均完全恢復,且在600mg劑量組獲得療效。未觀察 到劑量限制毒性(DLT)。聯合治療組中未發現藥物相互作用。

 初步療效:單藥組中,患者的ORR達67%(29/43)其中既往接受BTKi難治 或者不耐受患者的ORR達67% (4/6);在acalabrutinib聯合組中,患者的 ORR達98.6%(72/73),其中在復發╱難治人群中的ORR達98%(56/57), 初治人群100%(16/16),既往BTKi難治或者不耐受患者的ORR達88% (7/8);在利妥昔單抗聯合組中,患者的ORR達79%(27/34)。

 結論:在初治及R/R CLL/SLL患者中,每日梯度劑量遞增給藥的情況 下,APG-2575單藥或與acalabrutinib╱利妥昔單抗聯合治療的安全性可 控,並展示出了優異的早期療效。