APG-2575的标签【安全，有效，突破性疗法，广谱抑制剂】安全性更好，ORR非常高，创新性设计，可快速增量以使患者快速达到目标剂量且具有很宽的剂量谱。APG-2575的优势在于具有很广的治疗适应证范围，并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制，更具优势。有K药O药，APG-2575很有可能成为A药。再读【肿瘤资讯】对此项临床研究的两位全球主要研究者（PI）--来自美国Mayo Clinic的Sikander Ailawadhi博士和Asher Chanan-Khan博士进行的专访。

I期研究结果入选ASCO口头报道十分少见，作为主要研究者，您对研究有何看法？
Sikander Ailawadhi博士：这是APG-2575的第一项人体研究。Ⅰ期研究通常聚焦安全性和剂量水平等，然而除了安全性，这项研究还显示出了药物良好的活性。和临床前研究结果相符合，APG-2575不仅显示出良好的安全性，而且具有令人振奋的临床获益。作为Ⅰ期研究难能可贵，结果令人期待。

Asher Chanan-Khan博士：一个新型药物具有显著临床活性非常令人鼓舞，它为癌症患者带来了希望。一个新型分子药物能在早期研究中具有这么高的ORR确实少见。APG-2575对很多肿瘤均有良好作用。研究主要有两个积极方面，首先，APG-2575安全性更好，ORR非常高，这对于I期研究来说十分难得，因此被选为ASCO口头报告。此外，这项研究设计具有创新性，快速增量以使患者可以快速达到目标剂量。最后，研究背后有坚实的科学基础。总之，研究证实APG-2575卓有潜力的疗效和安全性数据，令人印象深刻。
这项I期研究显示APG-2575治疗R/R CLL/SLL ORR达到80%，数据有何意义？APG-2575临床潜力和价值如何？

Sikander Ailawadhi博士：Bcl-2驱动对于多种血液肿瘤具有重要意义。一个新型Bcl-2抑制剂出现时，应当证实它的临床获益，例如具有更高的ORR，更好的安全性，给药方便等等。目前已经有Bcl-2抑制剂如维奈克拉获批，但是APG-2575的研究仍然具有重要意义，因为它清楚证实了药物设计的优势，APG-2575具有非常好的靶点选择性，因而导致良好的疗效和安全性。既往Bcl-2抑制剂需要长期住院，剂量递增需要5周时间才能达到，而且患者可能发生肿瘤溶解综合征（TLS）、白细胞减少、血小板减少等不良事件（AE）。而APG-2575几天即可达到治疗剂量，患者具有快速反应，同时没有观察到临床TLS发生。所以APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制，更具优势。

Asher Chanan-Khan博士：针对同一疾病的多种药物可以给患者带来更多获益。目前B细胞淋巴瘤已经具有很多药物，如Bcl-2抑制剂，BTK抑制剂，CD20抗体等。新型药物或具有安全性的改善，或者具有不同的AE谱，或者具有不同的化学特征，靶点和耐受性。而APG-2575是这样一个不同的药物，其对于靶点的选择更加精准，安全性和有效率更高。此外，既往治疗方案中，由于毒性常常叠加，药物联合的安全性一直是一个挑战。但APG-2575安全性良好，具有很宽的剂量谱，这也是是APG-2575区别于现存药物的优势之一。
TLS是Bcl-2抑制剂常见AE，而APG-2575研究中没有TLS发生，那么其总体安全性如何？

Sikander Ailawadhi博士：研究中没有观察到任何临床TLS，即便是在使用1200 mg这个很高剂量时，依旧没有一例发生，这是非常显著的安全性。这是APG-2575的Ⅰ期第一项人体研究，入组的多是经过多线治疗无法控制、肿瘤负荷较大的患者，此类患者理论上TLS发生率更高，然而却无一例发生。

和BTK抑制剂相比，Bcl-2抑制剂的优势在于什么？BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂是否具有协同作用？

Sikander Ailawadhi博士：目前患者还无法达到治愈。没有必要区分BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂孰优孰劣，二者都有自身的作用。Bcl-2抑制剂带来很多真正的获益，这些优势是BTK抑制剂没有展示出来的。Bcl-2抑制剂具有更深缓解，疾病清除更好，参加临床试验的患者更容易获得微小残留病（MRD）阴性状态。当然BTK抑制剂依旧有自身的作用。二者的联合使用将是令人兴奋的方法，问题在于如何序贯，如何联合，如何使患者最大获益，达到最深缓解，甚至可以脱离治疗，这是将来需要研究的策略。

Asher Chanan-Khan博士：肿瘤细胞在进行两种过程，一是细胞分裂，细胞快速分裂或增殖，二是细胞发展出耐药性。增殖和耐药是肿瘤细胞最主要的两大特性。BTK抑制剂主要靶向第一个特点，可以特异性降低细胞增殖。而Bcl-2药物主要靶向耐药细胞。所以两类药物作用于不同过程。如果只使用BTK抑制剂，大多数患者只能达到可检测病灶的缓解，但是不能治愈，会有遗留疾病，而大多数B淋巴细胞肿瘤受到Bcl-2驱动，所以Bcl-2抑制剂会杀死很大比例细胞。所以将来二者联合是良好策略，可以同时靶向快速增殖和耐药细胞，达到更深缓解甚至治愈。联合也可以序贯进行，可以先用BTK抑制剂杀伤快速增殖细胞，之后用Bcl-2抑制剂杀伤遗留细胞。APG-2575具有更精准的靶内作用和良好安全性，允许灵活应用，可以使用更低剂量联合以达到更深缓解，或者使用更高剂量治疗耐药患者。
APG-2575此项研究在其他疾病组中的数据如何？

Sikander Ailawadhi博士：其他疾病数据也非常令人鼓舞，研究包括多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等6-7种疾病，异质性很强，大多数患者经过多线治疗，且分配至不同剂量组，半数患者使用了推荐2期剂量（RP2D）以下的剂量。尽管如此，大多数患者疾病稳定，疗效非常卓越，所以我认为药物具有非常积极的结果。

I期研究中，APG-2575在多种肿瘤中显示出疗效，其应用前景如何？

Sikander Ailawadhi博士：Bcl-2在很多肿瘤中都有重要作用，所以Bcl-2抑制剂可能对于多种肿瘤有效。APG-2575的优势在于具有很广的治疗适应证范围，希望可以和其他药物联合用于多种疾病的治疗。这些研究正在进行中，已经有很多研究开始入组患者，期待接下来的会议中可以公布数据。

Asher Chanan-Khan博士：B细胞肿瘤具有相似性，具有类似的起源和反应方式，Bcl-2在B细胞肿瘤中起到关键作用。当Bcl-2通路活化时，通过线粒体途径使染色体不稳定，导致细胞存活。联合治疗的研究正在进行中，BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂在B细胞疾病中都具有重要作用，这些研究会告诉我们哪些单药或联合治疗在哪些疾病中有效。