免疫治疗的研究如火如荼，从第一个单抗药物上市，到单抗联合疗法逐渐兴起，以及随着抗体工程技术的进步，抗体偶联物、双特异性抗体等新型生物药崭露头角。 $康宁杰瑞制药-B(09966)$ 作为拥有自主研发技术平台的中国双抗龙头企业，2019年12月12日在香港联交所主板正式挂牌上市，发行价10.20港元/股，上市首日高开，开盘价13.00港元/股，收盘价13.50港元/股，较发行价涨幅+32.35%。股票出现一段持续下跌，今年4月起随着整体医药板块爆升至最高点后回落，8月23日，康宁杰瑞宣布与石药集团就双抗KN026达成总交易额达10亿元的许可协议，引起业内广泛关注，股价也随之出现一定程度提升。截至2021年9月23日，康宁杰瑞制药收盘价为20.40港元/股。
康宁杰瑞的股票走势（下图）
康宁杰瑞目前还未有上市产品，主要依靠重磅双抗打开格局。康宁杰瑞能否依靠双抗实现差异化竞争，其自主研发的技术平台优势几多？昆仑点评将从创始人、管线、技术平台三方面为您分析。
创始人眼光独到，立足差异化
医药行业的海归科学家回国创业者并不少见，但徐霆博士的独到眼光和研发实力，带领康宁杰瑞凭借差异化优势，在一众生物制药企业中突出重围。
徐霆博士本科毕业于南京大学，是中科院物理所理学博士，1998至2001年在哈佛大学等从事博士后研究，现任中国科学院上海药物研究所兼职研究员、东南大学教授。曾先后在EMD Serono research Institute Inc.（现为Merck KGaA的一部分）、Biogen IDEC Inc担任首席研究员和课题负责人，拥有超过20年的生物创新药研发经验。徐霆博士申请超过100项专利，带领团队建立了多个具有自主知识产权的蛋白质和抗体工程化的技术平台，基于平台完成了大约30项生物类似药和 20 项创新生物药的研究与开发，其在蛋白质药物研发方面的实力可见一斑。
康宁杰瑞产品研发管线（下图）
目前，康宁杰瑞进入到临床后期的几个重磅产品分别是皮下注射的PD-L1抑制剂KN035、PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046、抗 HER2双特异性抗体KN026以及KN026与KN046的联合用药，后三种疗法均获得美国FDA孤儿药的认定。
中国PD-1市场竞争激烈，KN035已无先发优势，但得益于创始人最初的独到眼光，凭借皮下注射的给药方式，KN035在提高患者用药依从性等方面有明显的差异化优势。
同样的，在PD-1的红海中领跑一步，抢先布局双抗领域，KN046是目前全球进度领先的PD-L1/CTLA-4双抗。目前中国企业自主研发的双抗产品进度领先的除了康宁杰瑞的KN046还有康方生物的AK104，对此徐霆博士表示，“AK104属于PD-1/CTLA-4双抗，KN046属于PD-L1/CTLA-4双抗。首先PD-1与PD-L1在抗体结构、稳定性、特异性等方面均有一定不同，其次双方CTLA-4表位差别很大，Fc端也完全不同，KN046属于野生型Fc，AK104是去除效应功能的Fc，所以两个分子的结构和机制有很大差别。另外，双方在肿瘤布局和发展策略上也有很大差异。所以短时间内并不形成直接竞争”。
License-out重磅交易，彰显研发实力
8月24日，康宁杰瑞和石药集团就HER2双抗KN026达成中国内地授权合作。石药集团子公司津曼特生物科技将获得KN026作为单药及联合KN046在中国内地用于治疗乳腺癌及胃癌适应症的独家开发及商业化许可权。同时，石药集团将与康宁杰瑞共同开发 KN026 其他适应症，包括 KN026 单药及联合用药。而康宁杰瑞有权收取最高人民币 10 亿元的预付款及里程碑付款，其中包括收取人民币 1.5 亿元的预付款，根据 KN026 的开发进度收取不超过人民币 4.5 亿元的开发里程碑付款，根据 KN026 的年度销售表现收取不超过人民币4 亿元的销售里程碑付款。此外，还可获得两位数的分级销售提成。
KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。5月23日，公司在2021年ASCO年会上新公布了KN026在晚期HER2阳性胃和胃食管结合部癌患者中的初步疗效的临床数据。对于HER2高表达的患者，客观缓解率（ORR）达到55.6%，KN026的后续表现值得期待。同时，入组标准并不限制患者是否接受过HER2抑制剂的治疗，考虑到曲妥珠单抗在 HER2 阳性胃癌一线治疗中的地位以及目前HER2靶点的激烈竞争，KN026在新辅助治疗的方向上有一定施展空间。8月30日康宁杰瑞公布的中期业绩和最新进展中提到，KN026新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究完成首例患者给药，该项研究旨在评估KN026联合疗法作为新辅助治疗的有效性、安全性和耐受性。KN026的后续计划显然也在向新辅助治疗方向发力。
KN026的总交易额高达10亿元，作为交易的授权方，康宁杰瑞的研发实力再次得到肯定。转让项目补充现金流对康宁杰瑞来说并不稀奇，这次交易的KN026是康宁杰瑞的一项重磅双抗，从目前的临床数据来看，康宁杰瑞的转让未必是对产品的不自信，目的更多是实现共赢，毕竟康宁杰瑞也缺少商业化产品的经验。协议中津曼特生物有权对KN026与KN046进行乳腺癌、胃癌适应症上的联合用药开发，也体现了此次交易共赢的特性，康宁杰瑞持有两个进度领先的重磅双抗，卖掉KN026，显然要将重心放到KN046上。
KN046双抗设计巧妙，临床试验数据可期
PD-L1、CTLA-4作为目前已被发现的两个重要免疫检查点，生物学作用机制较为明确。KN046采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的调节性T细胞。
KN046作用机制（下图）
单域抗体分子量较小，组织穿透力强，稳定性强且易于生产。通过蛋白质工程改造，使KN046可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境，减少CTLA-4在外周的毒副作用。KN046的抗CTLA-4单域抗体主要结合界面外部并通过阻断互补决定区（CDR）的空间位阻来阻断CTLA-4/B7配体之间的相互结合，作用机制更安全。KN046保留了Fc介导的效应功能，可以耗竭肿瘤微环境中的调节性T细胞，间接提高T细胞活性。从分子结构和作用机制来说，KN046作为一款双特异性抗体，有其设计的巧妙性。
KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验。
KN046在研项目临床进展 （下图）
康宁杰瑞在2021年ASCO会上新发布的KN046联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性临床试验数据表现亮眼。
KN046联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性（下图）
在81例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达50.6%，其中PD-L1 ≥1%的鳞癌患者中位PFS达到10.8个月，结果显示KN046对于PD-L1≥1%的鳞癌患者获益显著。除此之外，KN046联合AG方案在晚期胰腺导管腺癌患者中达到55.6%的客观缓解率，相较AG方案化疗历史ORR提高了一倍以上，其他临床试验上的表现也都可圈可点。9月23日最新消息，KN046又一项注册临床IND获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，同意在既往接受过抗PD-（L）1治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者中，开展一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究。根据新闻稿介绍，这是KN046继鳞状非小细胞肺癌、胸腺癌之后，开展的第三项注册临床研究。
此外，康宁杰瑞于2021年ESMO大会上公布了KN046联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的前瞻性Ⅱ期临床试验的初步疗效及安全性结果。
KN046联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的前瞻性Ⅱ期临床试验的初步疗效及安全性结果（下图）
截至2021年4月8日，在21例可肿瘤评估的患者中，根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为57%，疾病控制率（DCR）为95%，而根据mRECIST标准，客观缓解率（ORR）提升至76.2%，就目前结果来看，后续疗效数据值得期待。
技术平台环环相扣，高速进入免疫2.0时代
单抗看靶点，双抗看平台。康宁杰瑞目前已经构建多个技术平台，包括与东南大学生命科学院合作的单域抗体平台（sdAb），基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台、混合抗体开发平台（CRAM）以及BADC等技术衍生平台。能够根据需求设计不同作用机制的药物，包括单域抗体、双抗、混合单抗、双抗ADC等创新分子。
KN035是基于公司单域抗体平台开发的首个产品，公司的重磅双抗KN046便是基于CTLA-4与PD-L1单域抗体构建的，基于平台筛选出理想的单域抗体为后续抗体构建奠定基础。
康宁杰瑞自主研发的基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题，技术壁垒较高。依托平台开发的KN046作为双抗中的非对称样全长型双抗，灵活性更高，具有桥接功能，随着研发进度的不断推进，已获得临床验证。
康宁杰瑞CRIB技术平台（下图）
利用电荷突变，还进一步开发了混合抗体开发平台 CRAM，依托该平台可通过一个细胞克隆生产多种不同的抗体分子，前沿布局抗体鸡尾酒疗法生产研发。抗体鸡尾酒疗法是单抗联合疗法的新形式，能提升单抗药物效用。
康宁杰瑞打造了高技术壁垒双抗平台的同时，显然没有止步于此，还重点开发了多功能免疫调节抗体技术，包括BADC，双重免疫调节（BMIC），三重免疫调节（TIMC）， 糖免疫调节（GIMC）和CIMC平台。基于BADC双抗ADC药物平台，开发了靶向 HER2的双抗 ADC 产品 JSKN003，初步验证了衍生技术平台的研发能力。
康宁杰瑞衍生技术平台（下图）
从康宁杰瑞的技术平台可以看出，技术平台之间能够互相联动，环环相扣，使得公司的研发管线利用单域抗体优势，以双抗为特色，向ADC等新领域拓展。单抗江湖已是红海一片，而康宁杰瑞显然已依托其技术平台，高速进入免疫2.0时代。
面对国内双抗竞争格局日趋激烈，双抗处于“爆发前夜”的必然现实，虽然公司尚无任何商业化产品上市，然而凭借高技术壁垒双抗平台+重磅优势在研产品，将使得康宁杰瑞在双抗路上走的更远。从长线来看，KN046预计2022年申报上市，拓展的技术平台是否能带动公司持续发展还需等待新管线的临床验证。就中线而言，KN046这一双抗大招究竟能不能打，从今年ASCO以及ESMO大会上公布的临床数据来看，康宁杰瑞的双抗产品值得期待。
未来1-3年将会是公司多个在研核心品种临床阶段性试验结果接连公布的密集期，公司股价会迎来积极地提升。